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文档简介
1 肿瘤标记物的临床应用 本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址 2 何谓肿瘤标记物 肿瘤标记物应用的进展 肿瘤标记物的分类 肿瘤标记物应用临床存在的问题 肿瘤标记物临床应用评价的指标 肿瘤标记物的应用 3 何谓肿瘤标记物 肿瘤组织和细胞 由于癌基因及其产物的异常表达 所产生的抗原及生物活性物质 肿瘤组织侵润正常组织并引起免疫反应和代谢异常 产生的一些生物活性物质 在肿瘤患者体液或组织中存在的比正常人更高水平的一类物质 如酶 糖蛋白 等 4 肿瘤标记物应用的发展阶段 19世纪中叶1846 至今已有四个阶段1 1846发现 本周氏蛋白 相继1928 1959发现HCGACTH 2 1963 1965 甲胎蛋白 癌胚抗原 3 1979年用单克隆抗体识别糖类抗原 carbohyrafeantigen CA19 9 CA12 5 CA15 3 CA72 4 等 4 1980年G CooperM等发现癌基因 从而肿瘤标记物的检测从分子水平提高到基因水平 5 肿瘤标记物研究及应用的进展 传统的方法是通过在系列生化 生理 和分子生物学研究中比较不同的肿瘤中不同基因及产物的表达水平 以此来鉴定各种肿瘤的特异性标记物 目前肿瘤标记物的研究是通过蛋白质组学技术研究细胞内蛋白质的组成和动态变化 以此确定新的肿瘤标记物 6 蛋白质组学技术 包括两个方面 细胞作图蛋白质组学 蛋白质表达蛋白质组学高通量技术 即生物芯片技术 biochip 它包括DNA芯片及蛋白芯片和组织微阵列技术 生物信息技术 蛋白质的数据库 通过蛋白组学的进展建立更多的数据库如人的血浆 尿液 脑脊液 正常和肿瘤蛋白的图谱 蛋白质组学的研究主要包括 7 肿瘤标记物的分类 近年来由于免疫学 生物化学 分子生物学 细胞工程学 遗传工程学及相关技术的发展 现有肿瘤标记物50多种 可按其来源 成份 生物作用分别为 肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原 激素 受体 酶和同工酶 癌基因及其有关的单克隆抗体 肿瘤抗原 细胞癌变过程中具有许多大分子的总称 存在肿瘤细胞膜上 肿瘤特异性抗原 肿瘤细胞上特有的抗原 肿瘤相关抗原 由病毒感染所造成的 与病毒相关的抗原 胚胎性抗原 8 临床常用的肿瘤标记物 肿瘤产物标记物 AFP CEA PSA 糖脂和糖蛋白类抗原 CA50 CA72 4CA19 9 CA12 5 CA15 3 CA27 29 酶类抗原 CK BB NSE 神经系统特异性醇化酶 PAP等 激素类抗原 HCG ACTH CT等 其它抗原 FER 2 MG CIC IL 2 TNF等 9 一肿瘤标记物应用存在的问题 几十种肿瘤标记物 但仍不尽人意的 原因至今尚未有一个肿瘤标记物具有器官的特异性肿瘤标记物正常组织产生 非正常组织也产生肿瘤标记物可有一过性的升高或一过性的降低由于上述缺点可以造成假阴性或者假阳性和只测一项所带来的偏差 用其联合测定的方法提高诊断的特异性和敏感性 10 临床评价指标 特异性真阴性例数良性疾病例数 真阴性 假阳性 敏感性真阳性例数癌症总例数 真阳性 假阴性 诊断效率特异性 敏感性 100 要求 特定器官40 70 广谱30 50 特异性 指一种检测特定疾病的方法对非疾病测定结果阴性百分比敏感性 指一种检测疾病的方法对特定疾病测定结果阳性百分比 100 100 11 一 AFP的临床应用 AFP alpha fetoprotein 属糖蛋白抗原 由胚胎肝细胞合成 其次由卵黄囊合成 肠上皮细胞少量产生 分泌到血清中 胚胎时的AFP 1 2个月合成 3个月达高峰 5个月后合成下降 分娩时合成停止 主要AFP的生物学作用 胚胎时起白蛋白的作用 保持胎儿不被排斥 具有免疫抑制作用 促进肿瘤细胞的生长 12 AFP的临床应用 拜耳临床应用调查表 1良性疾病 BenignDiseases 的测定统计 13 表2 恶性疾病 MalignantDiseases 的AFP水平ng ml 14 表3 国内学者AFP的统计调查表 15 AFP是具有相对特异性肿瘤标记物 在病灶分化程度接近于坏死 变性 癌组织中结蹄组织太多 AFP合成减少可导致阴性 20 30 转移性肝癌占10 升高 肝硬化一般400 ng ml 原发性肝癌AFP与ALT的结果呈分离相 内胚层的肠道肿瘤AFP200ng ml 胃 结肠癌 畸胎多胎AFP升高 总结 总结 16 2 CEA carcinoembryonicantigen 的临床应用 CEA1965年由加拿大学者发现结肠腺癌和胎儿结肠中提取的肿瘤相关抗原 所以被认为是结 直肠癌的特异性标记 CEA属肿瘤细胞的结构抗原 在细胞浆中形成 通过细胞膜到细胞外面 然后进入周围的体液 因此从血清 脑脊液 乳汁 胃液 胸水 及排泄物中均可以检出 肝脏是CEA分解代谢的场所 应用中发现无器官特异性 但准确率较高 17 表4 拜耳对CEA测定应用的统计 良 ng ml 18 表5CEA在恶性疾病中的水平 ng ml 19 良良恶恶 5ng ml胸水 血清 灌洗液 5ng ml 5ng ml 5ng ml 5ng ml 5ng ml 呼吸系统的CEA CA12 5 CEA 20 小结 所有内胚层来源的肿瘤均有CEA升高现象 结肠癌有40 60 的升高 结肠癌转移肝脏阳性高于AFP 体液的CEA值高于血清值 是疗效观察 愈后复发的指标 21 CEA carcinoembryonicantigen 在上述疾病中可以看出敏感度 特异性均很差 但临床实验确认联合测定可以提高其准确性 22 三 糖类抗原CA12 5的临床应用1984年应用放射免疫技术建立了CA125的单克隆抗体的检测 CA125广泛分布在浆膜表面上皮 胸膜 腹膜 心包膜 和苗勒氏管的衍生物 如输卵管内皮 子宫 及宫颈内膜 OC12 5单抗如图说明CA12 5一种与卵巢癌 ocariancencar 相关的抗原 素细胞 黑色 卵巢浆液细胞 其他肿瘤细胞 胚胎细胞 23 表5CA12 5临床应用调查 良 病种例数 35U ml未绝经妇女3544 9绝经妇女3045 6怀孕1540喂奶4117月经期1118子宫内膜增生2737子宫纤维瘤110卵巢囊肿3642盆腔炎1213胰腺炎2955 24 表6CA12 5在恶性肿瘤疾病的水平 病种例数 35U ml手术前卵巢癌37752胸膜癌2945肺癌3149子宫癌3438肠癌2413 25 表7妇科上皮癌血清CA12 5结果 国内 26 文献报道 卵巢癌在女性生殖肿瘤中发病率为第3位 死亡为第一位 在诊断非粘液性卵巢癌时阳性率较高 浆液性卵巢癌100 胸膜炎时可高达长常值得10倍以上 与CEA联合测定可鉴别诊断量与恶 腹水大于血浆 临床的值于病程分期呈正相关 非良性疾病的病例盆腔炎 子宫肌瘤 卵巢肿瘤一般小于正常5倍 肝硬化有报道78 55 的升高 27 卵巢癌 胰腺癌 肺癌 小结 以上组织在恶性疾病时均由不同程度的增高 联合测定 可提高阳性率 CA12 5 炎症3 5倍 癌症 10倍CA12 5 CA12 5 28 四 CA19 9是1979年用人的结肠癌细胞株免疫鼠与骨髓瘤进行杂交所得一株编号为1116NS19 9的单克隆抗体所识别的抗原 1983年应用于临床90年代得到推广和使用 在消化道肿瘤中应用之广 一般认为对胰腺癌 胆囊癌 胆管癌的阳性率在80 以上 现将国内外的报道总结如下 CA19 9测定的临床应用 29 表8拜耳CA19 9测定结果 炎症与癌症 病种例数范围 U ml 正常人3000 29良性病111 137肝炎252 8 22 3肝硬化240 112胰腺炎90 86 2 病种例数范围U ml胰腺癌140 5 7 13591直肠癌1462 0 88胸膜癌154 8 172 0食道癌95 7 77 5胃癌290 51156肝癌19 0 796076卵巢癌150 258 30 CA19 9国内学者的临床结果观察 种类例数 37 0U ml食道癌1118 1胃癌6842 7结肠癌2339 1肝癌1827 8胆囊癌35 71 0胰腺癌20 75 0 小结 胰腺癌 CA19 9CA12 5胆囊癌 CA19 9CEA肝癌 CA19 9AFP 31 五 CA15 3的临床应用 糖蛋白抗CA15 3最早发现于乳腺癌细胞中 因而作为乳腺癌的诊断标记物应用于临床 其特异性报道如下 CA15 3 良性乳腺病 N 314 38U ml N 97 38U ml 乳腺癌 32 CA15 3 种类例数 38 U ml 胃癌297肠癌4326肺癌4743胰腺癌4547卵巢癌5056肝癌2055前列腺癌3418子宫癌2013 在其它肿瘤疾病的水平 33 国内良与恶性疾病CA15 3的 病种例数 38 0 U ml 范围U ml乳腺癌1585920 250卵巢癌587112 250浆液性癌307712 250粘液性癌105014 65子宫内膜样147812 120未分化癌36620 130纤维瘤242012 46子宫内膜异位188 25 水平 34 国内时宏珍报道 CA15 3对乳腺癌等肿瘤疾病的诊断是灵敏度 特异性 乳腺癌65 995 6肝癌42 080 0胃癌24 293 7直肠癌20 6100 CA15 3不应用血浆 肝素使结果偏低 EDTA是结果偏高 注意 35 六 PSA的临床应用 前列腺特异抗原 PSA 国外推荐应对40 50年龄的高危男性每年进行一次血清学的定量检查 结合直肠指检来筛选 以提高前列腺癌的早期诊断的准确性和特异性 良性前列腺增生升高 观察前列腺癌的疗效 判断转移及预后评价 36 PSA分子结构 tPSA 5 40 37 正常人tPSA420ng ml提示前列腺癌 PSA4 10ng ml视为灰色区易造成漏检 用fPSA tPSA的比值 及fPSA和cPSA的等分子测定可以解决上述问题 提高特异性 fPSA 25 为良性 10 为前列腺癌 38 cPSA fPSA 在4 C或20 C放置24小时 室温放置6小时 4 C以下放置一周 其结果无变化 在4 C或20 C下24小时4 9 的损伤 室温5 5小时 在离心3 5 损伤 在4 C或20 CfPSA tPSA的比率下降11 13 和10 11 39 表10拜耳PSA测定的临床应用 ng ml 40 国内吴俊渊在2002年第9卷第1期 标记免疫分析与临床 报道 当fPSA tPSA比值在1 3 tPSA 2 0ng ml时其fPSA tPSA的敏感度和特异性分别在100 和57 当血清tPSA含量大于20 0ng mlfPSA tPSA比值的灵敏度和特异性分别在62 1 66 7 当tPSA2 20ng ml fPSA tPSA的敏感度和特异性分别在93 6 89 9 可见 只有在tPSA2 20ng ml时 fPSA tPSA比值才有意义 41 cPSA测定的临床应用 有报道158例经病理组织活检验证的前列腺增生及前列腺癌患者进行了cPSA tPSA fPSA检测 其中100例前列腺癌患者cPSA与tPSA两种指标相比 8 1P 0 01cPSA与fPSA tPSA两种指标相比 9 39P 0 01 分别在表1和表2 表3所示 42 表1100例前列腺癌患者cPSA与tPSA结果比较 43 表1100例前列腺癌患者cPSA与fPSA tPSA结果比较 44 表3正常人tPSA在4 0 10 0ng ml灰色区的前列腺癌 增生 三中指标比较 58例良性前列腺增生的患者中 tPSA明显增高者22例 占38 而在22例中cPSA仅2例升高其它20例无明显变化100例前列腺癌患者中 cPSA升高者95例与病理诊断阳性符合率95 表明前列腺癌cPSA明显升高 45 新一代前列腺癌的诊断标准 ePSA 由于不等分子 抗体配对的选择不当 使结果假阳或阴 cPSA拜尔首创与fPSA比较 含量高 稳定 fPSA占tPSA的5 40 导致比率上的误差 美国权威机构用全美几大诊断公司的总PSA方法在200多家临床测定比较 其结果 拜耳诊断公司的总PSA方法最能准确反映游离PSA和cPSA 46 国内杂志近些年报道 天津医药2002 30 2 肿瘤标记物联合检查对肺癌的诊断意义CEA CA19 9 NSE 神经元特异烯醇酶 敏感性CEA CA19 968 4 CEA NSE81 1 CA19 9 NSE CEA71 4 9 小细胞肺癌实用肿瘤200217 2 CEA实践分辨免疫分析方法学的临床应用163例肺癌500正常人灵敏度50 31特异性99 2 准确度87 1 中山大学肿瘤妇科卵巢癌早期诊断的进展1影响学检查2肿瘤标记物CA12 535U ml灵敏度93 5 特异性89 1 CA12 565U ml灵敏度75 2 特
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