浅谈化学对照品的标化与使用PPT课件.ppt

1 浅谈化学对照品的标化与使用 浙江省食品药品检验研究院2013年11月27 29日 2020 3 20 2 主要内容 一 药品标准物质的介绍二 化学对照品的技术标定要点三 药品标准物质使用的注意事项四 我院化学工作对照品标定的简介五 我院对注册及日常检验对照品使用的相关规定六 CDE审评对照品要求 2020 3 20 3 一 药品标准物质的介绍 1 定义标准物质referencematerial具有一种或多种足够均匀和很好确定了的特性 用以校准测量装置 评价测量方法或给材料赋值的一种材料或物质 药品标准物质PharmaceuticalsReferenceStandards是指供国家法定药品标准中物理和化学测试及生物方法试验用 具有确定特性量值 用于校准设备 评价测量方法或者给供试药品赋值的物质 包括标准品 对照品 对照药材 参考品 化学药品标准物质 化学对照品 ChemicalReferenceSubstance系指专供物理和化学测试时用来与供试药品进行对照的物质 其纯度适合于使用要求并为质量均一的实物样品 2020 3 20 4 2 对照品的制备管理机构 2020 3 20 5 3 化学药品标准物质的分类 按来源不同分类 根据测定方法和使用对象不同分类 按使用要求不同分类 按用途不同分类 按药品使用对象分类 2020 3 20 6 按来源分类 国际化学标准物质InternationalChemicalReferenceSubstanceWHO InternationalPharmacopoeia美国药典标准物质USPReferenceStandardsUSPC USP欧洲药典标准物质Ph Eur ReferenceStandardsEDQM EP日本药局方标准物质JPReferenceStandardsPMRJ JP国家药品标准物质StatePharmaceuticalsReferenceStandardsNICPBP ChP 2020 3 20 7 USPReferencestandards 2800Apigenin 85itemsPowderedAsianGinsengExtract 25items 2020 3 20 8 EDQMReferencestandards 2300Camphor 54itemsSennaextract 4items 2020 3 20 9 PMRJReferencestandards 327BerberinChloride Baicalin 18items 2020 3 20 10 StatePharmaceuticalsReferenceStandards 2020 3 20 11 根据测定方法和使用对象不同分类 生物标准物质 化学标准物质 化学对照物质 2020 3 20 12 生物标准物质 标准品 生物标准物质是首先建立的一类标准物质 最先用于控制药品的质量 以它为标准 采用生物检定手段 凭药物的生理活性来进行药品有效成分的定性定量工作 根据当时的历史条件 对很多药品如一些天然药物 内分泌类药物及一些生物制品中的有效成分了解很少 没能提制成纯品 或对其理化性质不完全清楚 即使理化性质和结构已经清楚 也无适当的理化方法来检查其质量 随着科学的不断发展 新技术和新方法日益增多 对此类物质性质的了解不断深入 有些生物检定由于它的局限性和复杂性 客观上也需要用化学分析法来代替 2020 3 20 13 化学标准物质 对照品 又称化学对照物质 化学对照品 当被试药品的结构已知 性质明确 以物理或化学方法进行质量检验时需要用到的对照的实物称为化学对照物质 化学对照物质是在供试药品的结构 性质完全清楚的基础上作为一个对照比较的实物而使用的 从化学对照物质的定义上来说 它是指专供物理和化学测试时用于与供试药品进行对照的物质 其纯度适合于使用要求并且质量均一的实物样品 2020 3 20 14 按使用要求不同分类 国际化学对照品 国家化学对照品 工作化学对照品 2020 3 20 15 国际化学对照品 是一级标准物质 由WHO指定专门的协作研究中心负责制备 经WHO的专家委员会讨论通过后 由WHO的总干事颁布 国际化学对照品是各国承认的 或至少是成员国承认的 建立国际化学对照品的范围包括 国际药典中规定作为含量测定及其他检验用的许多化学对照品 过去作为国际生物标准物质而现在完全可用化学法代替检验的化学对照品 其他要求作为研究工作用的化学对照品 2020 3 20 16 国家化学对照品 通常是由某一国家根据需要在其国内自行建立的 如各国国家药典中收载的标准物质 它们都是法定的 我国国家化学对照物质则根据国家药品标准 包括中国药典和和国家食品药品监督管理局颁布的药品标准 的需要 由中国药品生物制品检定所负责统筹建立 当化学原料药或其制剂标准中采用了某种方法 该方法需要对照物质进行对照时 就需要建立化学对照品 中国药品生物制品检定所发放的对照品仅供相应的国家药品标准使用 其用途在对照品包装标签和使用说明书中有明确说明 2020 3 20 17 工作化学对照品 是指在一定范围内使用而建立的化学对照物质 根据工作的需要 与国际化学对照品或国家化学对照品进行对比 它涉及范围小于前二者 且往往是在依据前两种化学对照品之一来建立的 其可靠性由有关工作部门负责 如 省所标化的工作对照品 2020 3 20 18 根据用途不同分类 鉴别用化学对照品 红外光谱 紫外光谱 薄层色谱 液相色谱 纯度或杂质检查用化学对照品 系统适用性试验用杂质对照物质或混合对照物质 有关物质 溶出度等 含量测定用对照品 有效成分 校准仪器用对照品 熔点 溶出度熔点标准品 为一系列具有不同熔点的标准物质 用于熔点温度计的校正 溶出度校正片 用于溶出度仪的校正及实验操作技术的校正 2020 3 20 19 根据用途不同分类 2020 3 20 20 化学对照品按药品使用对象分类 化学对照品中药化学对照品抗生素化学对照品麻醉药品化学对照品 2020 3 20 21 4 国家药品标准物质的标定 法规背景 药品管理法 第三十二条规定 国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品 对照品 药品注册管理办法 第一百四十条规定 中国药品生物制品检定所负责标定国家药品标准物质 中国药品生物制品检定所可以组织有关的省 自治区 直辖市药品检验所 药品研究机构或者药品生产企业协作标定国家药品标准物质 2020 3 20 22 标定模式 2020 3 20 23 协作标定实验室的选择 2020 3 20 24 稳定性 均匀性 准确性 5 药品标准物质的基本要求 2020 3 20 25 稳定性稳定性是指标准物质在规定的时间和环境条件下 其特性量值保持在规定范围内的能力 影响稳定性的因素有 光 温度 湿度等物理因素 分解 化合等化学因素和细菌作用等生物因素 稳定性 表现在 固体物质不风化 不吸水 不分解 不氧化 液体物质不产生沉淀 不吸水 不发霉 气体和液体物质对容器内壁不腐蚀 不吸附等等 物理和化学变化 稳定性研究 为保证对照品长期使用的可靠性 根据该物质的已知物理化学性质和稳定性数据 通常采用再检测程序进行监测 对照品在储存期间需要进行定期稳定性监测 2020 3 20 26 均匀性均匀性是物质的一种或几种特性具有相同组分或相同结构的状态 均匀性指的是物质各部分之间特性量值的差异不能用实验方法检测出来 这样 均匀性的实际概念就包括物质本身的特性和所用的计量方法的某些参数 例如计量方法的精密度 标准偏差 和试样的大小 实验取样量 等 标准物质的均匀性是对给定的取样量而言 2020 3 20 27 准确性准确性是指对照品具有准确计量的特性 当用计量方法确定标准值时 标准值是被鉴定特性量之真值的最佳估计 2020 3 20 28 二 化学对照品的技术标定要点 1 标准的检索与确定2 化学对照品的原料来源3 原料的质量检验性状鉴别干燥失重 水分残留溶剂炽灼残渣含量测定 化学对照品技术标定的典型过程 检查 纯度 2020 3 20 29 1 标准的检索与确定 该化学对照品各国药典收载情况 BP EP USP JP 该化学对照品国内外药品标准收载情况 ChP 进口注册 国家标准 该化学对照品标化的标准依据和具体方法 该化学对照品适用的药品标准 用途 检索 确定 2020 3 20 30 2 化学对照品的原料来源 一般由生产企业提供 需同时提供下列资料 原料的检验报告 包括试验方法 试验数值 试验重复次数 光谱和色谱图等有关资料 原料稳定性的实验数据或研究资料 原料引湿性研究结果或引湿性说明 原料有关的安全性资料 2020 3 20 31 化学对照品的质量要求 2020 3 20 32 性状 根据质量标准项下的描述判定质量的优劣 若没有质量标准 也要将样品实际性状记录下来 以便对下批样品质量作出评价 3 原料的质量检验 2020 3 20 33 鉴别换批理化性质 比旋度 折光系数 关键官能团的专属性鉴别 UV IR TLC HPLC GC鉴别等首批结构确证 2020 3 20 34 HPLC 条件 结果 结论GC 条件 结果 结论TLC 条件 结果 结论DSC 条件 结果 结论 纯度 检查 2020 3 20 35 1 HPLC纯度分析方法的选择程序1 凡中国药典 国家标准或注册标准中收载该品种有关物质检查HPLC方法的 先按照国内药品标准方法进行检验 2 中国药典 国家标准或注册标准中收载该品种制剂项下的含量测定方法也是考察的关键点 3 查不到HPLC方法的 可以根据化学结构从类似物的HPLC方法中选取 选择的顺序是各国药典 国家标准 注册标准 文献 4 换批标定时 要考察上批的稳定性 并注意产生降解物的峰位 2020 3 20 36 2 HPLC GC有关物质测定方法取样 自1支待标样品中分别称取2份 另自1支对照品 批号 中称取1份样品 对上批对照品稳定性考察 进行测定 测定 参照 标准有关物质项测定 配制对照溶液浓度应为 mg ml 且0 1 对照溶液主成分色谱峰信噪比应大于10 分别采用主成分自身稀释对照和归一化法计算单个杂质和总杂质的量 有必要的需出三维立体图 2020 3 20 37 3 TLC有关物质测定方法 取样 自1支待标样品中分别称取2份 另自1支对照品 批号 中称取1份样品 对上批对照品稳定性考察 进行测定 测定 参照 标准有关物质项测定 配制对照溶液浓度应为 mg ml 且 对照溶液主成分应检出 确定检出限 2020 3 20 38 例如 司坦唑醇TLC纯度检查 方法来源 参照 中国药典 2010年版二部P219薄层板 硅胶G展开剂 三氯甲烷 甲醇 19 1 点样量 10 l显色 喷以20 硫酸乙醇溶液 在100 加热10分钟至斑点清晰 置紫外灯 365nm 下检视检验结果 1 本品的供试品溶液的0 1 可被检出 LOD为0 1 g 2 司坦唑醇与其杂质美雄诺龙的分离度符合规定 3 供试品溶液中检出的杂质总量约为0 6 2020 3 20 39 干燥失重取样 取10支 或一支大包装 待标样品 精密称定2份 每份称样量约500mg 进行测定 测定 取待标样品 置已经恒重好的称量瓶中 按照规定的干燥条件 先干燥2小时 接下来每次1小时 直至干燥至恒重 若室温减压 可不按该方法测定 水分取10支待标样品 分别进行测定 残留溶剂依标准检验 2020 3 20 40 干燥失重 水分与残留溶剂检查项目的确定1 质量标准中已经明确规定了的项目 2 标准中规定了水分检查 但有残留溶剂的检查项 有可能增加干燥失重检查进行对比 而不作残留溶剂的检查 3 标准中规定了水分检查 无残留溶剂的检查项 有可能增加干燥失重检查进行对比 4 质量标准干燥失重规定限度或实测值接近或大于1 尽量考察每瓶样品含水的均匀性 增加水分的测定 样品的溶解性能够保证 2020 3 20 41 炽灼残渣 合并干燥失重后的样品 精密称定 进行测定 测定 取干燥失重后的样品 精密称重 照中国药典2010年版二部附录 N方法测定 2020 3 20 42 含量测定容量分析 原子吸收 UV测定结果HPLC GC法与上批对照品或国外对照品对标测定结果HPLC GC纯度测定结果DSC纯度测定结果 2020 3 20 43 含量测定化学对照品的赋值 EP X 100 0 水分 溶剂 x色谱纯度 100冻干 硫酸长春地辛5 11mg 瓶 根据原料纯度 水分 WHO X 100 0 水分 残渣 x色谱纯度 100USP X 100 0 水分 溶剂 x色谱纯度 100 中国 1 干燥失重 炽灼残渣 HPLC纯度 1 水分 残留溶剂 炽灼残渣 HPLC纯度 1 干燥失重 炽灼残渣 100 1 水分 残留溶剂 炽灼残渣 100 1 干燥失重 炽灼残渣 GC纯度 1 水分 残留溶剂 炽灼残渣 GC纯度 2020 3 20 44 化学对照品的赋值 真值是多少 标定试验步骤看似简单 但真值很重要 综合试验结果 全面评估对照品的质量 2020 3 20 45 例如 1 容量法 含量为101 0 2 HPLC法自身对照法HPLC纯度为99 97 3 DSC法 本品熔融分解 不适合作DSC纯度分析 4 TLC法 检出杂质斑点2个 相当于5 5 UVE值法 按干燥品计算 结果97 0 本品作为HPLC含量测定用对照品HPLC法含量 1 干燥失重 炽灼残渣 99 97 1 0 11 0 06 99 97 99 80 2020 3 20 46 三 药品标准物质使用的注意事项 保存 应按说明书规定的条件妥善保存 一般置干燥阴凉处保存 某些对照品如维生素E等需避光低温保存 要注意对照品的使用期限 过期 变质的对照品不宜再使用 1 保存和使用 2020 3 20 47 不同化学对照品的引湿性和含水量不同 由如下几种使用形式 本品使用前无需处理 可直接使用 样品有引湿性 建议打开后一次性使用完毕 不建议放在干燥器内保存 热稳定样品 每支含水量不均匀 临用前烤干3小时后使用 HPLC已考察烤干3小时样品稳定 无降解物产生 干燥失重测定值与水分测定值一致 热不稳定样品 每支含水量不均匀 减压干燥后使用 若未给出干燥温度 系指室温 10 30 样品含水量较大 且每支含水量不均匀 需临用自测水分 使用 2020 3 20 48 药品标准物质有效性的保障措施 2 药品标准物质的有效期 2020 3 20 49 药品标准物质的有效期 第一种方法 当新批次的标准物质批准发放后 在药品标准物质的目录中给出上一个批号标准物质的有效使用日期 EDQM和USP采用这种处理方式 比如EDQM标准物质目录每天更新 当前目录中 骨化醇化学对照品的当前批号为 8 批号为 7 的上批对照品在2012年12月31前使用有效 http www edqm eu en eur ph reference standards products 649 html 2020 3 20 50 药品标准物质的有效期 USP2013年9月发布的标准物质目录中 AbacavirSulfate化学对照品的当前批号为F1L487 批号为 F0G247 的上批对照品在2013年12月前使用有效 请关注USP网站 当最新一批的对照品出来的时候 老批次的对照品就会给出过期时间 http www usp org reference standards find reference standard 2020 3 20 51 第二种方法 不给出药品标准物质的具体使用期限 建议用户购买后立即使用 英国药典标准物质官方网站文件规定 从该机构寄出化学对照品日期起计算 用户在三个月内使用有效 如果超过3个月 英国药典委员会不能保证该对照品的质量 请关注BP网站http www pharmacopoeia gov uk custom catalogue php 药品标准物质的有效期 2020 3 20 52 日本药局方标准物质也不给出有效期 指出购买足量的标准物质后应按照规定的条件保存 应尽快使用购买的标准物质 我国目前不对药品标准物质的有效期进行规定 标准物质换批制备后 在网站及时公示相关信息 部分品种将设置3 6个月的缓冲期 请关注中检院网站 药品标准物质的有效期 2020 3 20 53 3 化学对照品的用途 中检院制备的化学对照品用于药典及其他国家药品标准中鉴别 纯度检查和含量测定 化学对照品适用于规定的用途 不能保证规定以外的其他用途的适用性 如维生素A化学对照品仅用于紫外法含量测定 如果药品研发企业在新维生素A制剂的质量研究中准备采用HPLC法进行维生素A的含量测定 已有化学对照品维生素A并不适用于企业药品标准的新用途 其所赋的量值也不适用于HPLC法 一般情况下 供鉴别 检查用的对照品不能用于含量测定 红外鉴别用的对照品使用时应注意与样品在晶型上的差异 必要时可采用相同的方法对样品和对照品重结晶 2020 3 20 54 4 药品标准物质的定值 2020 3 20 55 例 甲磺酸酚妥拉明对照品 该对照品的说明书内容为 本品为甲磺酸酚妥拉明 PhentolamineMesylate 供含量测定用 105 干燥2小时后使用 按C17H19N3O CH4O3S计 供HPLC法测定 本品含量为99 9 供UV法测定 本品含量为100 0 2020 3 20 56 四 省院化学工作对照品标定的简介 工作对照品 由中国药品生物制品检定所提供的对照品或国际对照品为法定对照品 以法定对照品作对照标化的原料 服务于企业科研与生产 1 需要标定工作对照品的情况 自愿 当企业进行新药申报注册时 无国家对照品 当企业进行新药申报注册时 杂质检查需要外标对照品定量 无国家对照品 当中检院暂时缺货 而企业又急需使用时 企业为节约成本 主动标定工作对照品用来做内控对照品 等 注意 工作对照品不是法定对照品 药品生产单位为节约成本 可使用工作对照品进行日常检验 但药品检验所必须使用法定的对照品 出具的检验报告书才具有法律效力 2020 3 20 57 特别提醒 省院对照品标化不负责结构确证 标示 名称 与送标 物质 的一致性由企业自身负责 如 省内某企业对2010版药典杂质I进行合成 并经省院标化 企业自检均以此杂质对照品进行该杂质定量 省院抽样检验是以中检院提供杂质I为对照品进行检验 结果不符合规定 查找原因两者为不同物质 2020 3 20 58 2 工作对照品标定时的送样要求 省院工作对照品为送样单位定向使用 采用二级标定模式 即企业 省药检所送省所工作对照品标定时请提供 1 合格或精制原料 2 结构确证资料 3 药品的质量标准 4 企业的自检报告单 2020 3 20 59 3 工作对照品标定后的取样 省院标定工作对照品后提供 标