糖尿病诊治新进展.ppt

糖尿病诊治新进展从治疗指南到临床实践 糖尿病概述 糖尿病是由于胰岛素分泌绝对缺乏或 和相对缺乏 包括 细胞衰变和胰岛素抵抗 胰岛素的生物效应降低 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低 葡萄糖清除能力下降 引起的以慢性高血糖为特征的一组代谢病 持续的高血糖会引起多器官的损害 功能异常或衰竭 如眼 肾脏 神经 心 脑及血管等 WHO2型糖尿病流行病学资料 在发达国家 糖尿病在疾病致死原因中列第4位 在医疗花费中列第8位中国已成为拥有糖尿病人口最多的国家之一 估计糖尿病人数还会增加 BritishDiabeticAssociation TheKing sFoundReport1996IDF DiabetesAroundtheWorld Belgium 1994 流行病学 WHO报告 全球糖尿病 估测1994年约1 20亿1997年约1 35亿2000年约1 75亿预测2010年约2 39亿2025年约3 00亿在发达国家上升45 在发展中国家上升200 21世纪在中国 印度 非洲某些发展中国家流行 糖尿病患者人数最多的三个国家 DiabetesCare1998 21 9 1414 1431 糖尿病人数 百万 不同年龄的糖尿病患病率已诊断与未诊断 比例 0 5 10 15 20 25 20 44 45 54 55 64 65 74 已诊断 未诊断 年龄 岁 HarrisMIetal Diabetes 1987 33 523 534 糖尿病并发症患病率 0 5 10 15 20 25 30 35 40 糖尿病肾病 足损害 神经病变 坏疽 MAU 蛋白尿 心梗 脑卒中 DiabetesCareDataCollectionproject1998 糖尿病慢性并发症 高血压2倍 脂质异常3倍 冠心病4倍 肾衰17倍 失明25倍 截肢15倍 糖尿病的分类 病原学 1型糖尿病2型糖尿病其它特殊类型妊娠糖尿病 ADA DiabetesCare21 Suppl1 1998 1型糖尿病 免疫介导糖尿病 包含以前所称IDDM或青少年发病糖尿病 本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起 其标志有 ICA IAA GAD特发性糖尿病 具有1型糖尿病的表现而无明显病因学发现 呈现不同程度的胰岛素缺乏 频发酮症酸中毒 但始终无自身免疫反应的证据 成人晚发自身免疫性糖尿病 LADA LADA诊断要点 将20 48岁发病 发病时多饮 多尿 多食症状明显 体重下降快 BMI 25 空腹血糖 16 5mmol L作为考虑诊断LADA的临床基本点 加上空腹血浆C肽 0 4nM L 早餐空腹2两馒头餐后1小时或2小时C肽水平 0 8nM L 即C肽或胰岛素水平呈低平曲线 或GAD抗体阳性 或HLA DQB1链等57位点为非天门冬氨酸纯合子 NA NA 基因 易感基因 中的任意一项就考虑诊断LADA 特殊型糖尿病 1 细胞遗传缺陷 MODY 2 胰岛素作用遗传缺陷 如A型胰岛素抵抗 脂肪萎缩性糖尿病等3 胰腺疾病 如胰腺炎 胰腺切除 肿瘤 血色病 纤维钙化性胰腺病等4 内分泌性疾病 如肢端肥大症 库欣综合征 嗜铬细胞瘤 胰升糖素瘤等5 药物或化学因素诱致 如Vacor 糖皮质激素 二氮嗪 苯妥英钠 干扰素等6 感染 如先天性风疹 巨细胞病毒等7 少见的免疫介导性糖尿病 如抗胰岛素受体8 遗传性糖尿病综合症 如Klinefelter综合症 Turner综合症 Huntington舞蹈病 Prader willi综合症等 MODY 青年人中的成年发病型糖尿病 特点 1 诊断糖尿病时年龄0 3nmol L 糖刺激后 0 6nmol L 5 有3代或3代以上常染色体显性遗传史 1型和2型糖尿病的区别 1型2型所占比例5 10 90 95 病因自身免疫遗传 环境发病年龄年轻成年发病肥胖少见多见家族史无有临床症状三多一少明显不明显漏诊率低高胰岛素分泌明显减少减少或相对增加胰岛素作用不变明显减弱酮症常见少见 糖尿病代谢紊乱的病理生理 血糖升高葡萄糖利用减少肝糖输出增加脂肪代谢紊乱消瘦 早期肥胖脂肪肝 FFA TG 酮症高脂血症血脂异常蛋白质代谢紊乱负氮衡 高血糖的发生机理 胰岛素分泌减少 肝糖生成增加 肝脏 高血糖症 葡萄糖摄取减少 肌肉 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 胰腺 细胞 胰岛素缺乏 2型糖尿病的临床表现 三多一少乏力 虚弱视力模糊皮肤 齿龈 尿道感染周围神经病 PSMN 外阴瘙痒 阴道炎胃肠不适肾功能不全勃起功能障碍 糖尿病诊断标准 WHO1998 每种检查必须重复一次以确诊 典型的糖尿病症状 加随机 血浆葡萄糖浓度 200mg dL 11 1mmol L 或空腹血浆葡萄糖 FPG 126mg dL 7 0mmol L 或OGTT 2小时血浆葡萄糖 200mg dL 11 1mmol L 糖尿病诊断和分类委员会DiabetesCare1998 21 suppl1 S5 S19 典型症状 多尿 多饮和不明原因的体重减轻随机 无论何时进食 一天中的任何时间空腹 至少8小时无热卡摄入要求使用葡萄糖负荷 75g OGTT 口服葡萄糖耐量试验 糖尿病的诊断标准 为什么空腹血糖由140mg dL 7 8mmol l 降低到126mg dL 7 0mmol l 因为微血管和大血管病变发生在较低的空腹血糖水平 糖尿病患者可在空腹血糖仍未到达140mg dl时已发生心血管病 死亡率增加 采用糖尿病视网膜病变发生的血糖阈值作为切割点 空腹血糖水平应规定为126mg dl 7 0mmol L 可符合糖负荷后2h血糖水平为200mg dl 11 1mmol L 这样便于早期筛查 诊断并及时治疗糖尿病 糖尿病的诊断步骤 OGTT 口服葡萄糖耐量试验NGT 糖耐量正常IGT 糖耐量减低 糖尿病人随诊常规 根据病情需要可定期门诊 每周 每两周 每月 每3个月 每半年 每年症状 饮食 病人自我监测情况体格检查 身高 体重 血压 浮肿 血管搏动 皮肤神经系统 眼底和白内障 下肢 足 辅助检查 尿糖 酮体 蛋白 微量白蛋白尿 血糖 空腹和餐后 糖化血红蛋白 HbA1c肝功 肾功 血脂 TC TG HDL C 糖尿病教育 饮食 运动 个人卫生指导合理用药 糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒 DKA 非酮症高渗性糖尿病昏迷 HHS DKAHHS 糖尿病慢性并发症概述 微血管并发症糖尿病视网膜病变糖尿病肾病外周神经系统病变大血管并发症冠状动脉病脑血管病外周血管病 糖尿病大血管并发症的危险因素 ChaitAetal In KahnRCetal eds Joslin sDiabetesMellitus 13thed Philadelphia Pa Lea1994 648 664 心脑血管病 动脉粥样硬化家族史 吸烟 中心性肥胖 高胰岛素血症胰岛素抵抗 血脂异常 高血压病 糖尿病大血管病变的预防措施 严格控制血糖严格控制血压纠正脂代谢紊乱控制体重戒烟适当服用抗凝剂 如抗血小板聚集剂阿斯比林 非药物和 或药物治疗 糖尿病的治疗 治疗目的纠正体内代谢异常消除症状 防止急 慢性并发症 血管病变为主 防止长期高血糖引起的胰岛 细胞损伤恢复正常体重及体力 维持正常的社会活动 2型糖尿病治疗的总策略 饮食控制合理的体育运动口服抗糖尿病药1促胰岛素分泌剂 磺酰脲类 非磺酰脲类 2双胍类3 葡萄糖苷酶抑制剂4胰岛素增敏剂 格列酮类 胰岛素 短效 中效 长效 动物或人体 胰岛素类同物 给予方式 控制其它心血管危险因素 高血压 血脂异常 吸烟 抗血小板聚集 减肥 糖尿病控制目标 良好一般不良全血血浆葡萄糖空腹4 4 6 1 7 0 7 0Mmol非空腹4 4 8 0 10 0 10 0糖化血红蛋白 7 5血压mmHg130 80 140 90 140 90 糖尿病控制目标 良好一般不良体重指数kg m 男1 11 1 0 94 0 饮食治疗的目标控制和平衡代谢 尽可能维持接近正常的血糖水平预防和治疗急性和慢性并发症达到满意的血脂水平通过合适的营养提高整体健康通过充足的热量供给使成人达到和维持理想体重 保证儿童和青少年的正常生长和发育 满足妊娠和哺乳妇女代谢增长的要求 或消耗性疾病如肺结核病康复的需要 糖尿病人的热量供给 千卡 kg标准体重 劳动强度肥胖正常消瘦卧床1515 2020 25轻体力劳动20 253035中体力劳动303540重体力劳动354040 50 大庆研究 饮食和运动预防IGT发展成2型糖尿病 0 10 20 30 40 50 60 70 对照 饮食 运动 饮食 运动 6年糖尿病发生率 潘孝仁等DiabetesCare1997 20 537 44 IGT 糖耐量异常 6年糖尿病发生率 糖尿病口服降糖药 磺脲类 非磺脲类 促胰岛素分泌剂 双胍类 糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 磺脲类药物的作用机制 一 刺激胰岛素分泌 降低肝糖生成 肝脏 血糖控制 增葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 ADA MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 磺脲类药物的作用机制 二 磺脲类药物与细胞膜磺脲类受体结合 影响钾离子通道 钾离子外流受阻 细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜 并释放胰岛素 葡萄糖 ATP敏感的K 通道关闭 GLUT 2 胰岛素 Ca2 通道开放 胰岛素 葡萄糖 6 磷酸葡萄糖 葡萄糖激酶 去极化 细胞排颗粒作用 颗粒转位 K 通道关闭 糖酵解 K ATP 去极化 K 磺脲类药物 磺脲类药物的受体 磺脲类药物种类及特点 剂量半衰期作用持续最大剂量代谢产物 mg 小时 时间 小时 mg 第一代甲磺丁脲5004 56 103000弱活性氯磺丙脲1003624 72500强活性第二代格列吡嗪52 416 2430无活性格列本脲2 510 1616 2415中度活性格列齐特8010 1224320无活性格列喹酮301 28180无活性格列美脲19168无活性 磺脲类药物总结 刺激胰岛素分泌平均血糖水平降低60mg dl 平均HbA1c降低1 1 5 当FBG 8 5mmol L PBG 12mmol L 有望降至正常 若FBG 10mmol L 单用效差 副作用包括低血糖 可能增加体重肾 肝功能不全 充血性心衰患者慎用 双胍类药物作用机制 一 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝脏 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 一 抑制肠道吸收糖类 二 可增加外周组织 例如肌肉 对葡萄糖的摄取和利用 三 抑制糖原的异生 四 不刺激胰岛素分泌 而增强胰岛素与受体结合 对正常人并无降糖作用 故单独应用不引起低血糖 五 可降脂 降低血液浓度 对IGT效果很好 减少心血管疾病发生 双胍类药物作用机制 二 二甲双胍总结 降低胰岛素抵抗与磺脲类降糖作用相似不增加体重单独用药不引起低血糖反应胃肠道不良反应常见可能出现乳酸性酸中毒危险可能有药物相互作用肾 肝功能不全 充血性心衰患者禁用 a 糖苷酶抑制剂作用机制 a 糖苷酶抑制剂竞争性结合a 糖苷酶 抑制葡萄糖淀粉酶的活性 阻止淀粉多糖分解成葡萄糖 从而延缓葡萄糖的吸收 以降低餐后高血糖 降低餐后血糖 ppPG 和胰岛素水平对正采用通过饮食 磺脲类 二甲双胍或胰岛素治疗的2型糖尿病患者仍不能控制餐后高血糖者可应用 单独用药不会出现低血糖胃肠道不良反应常见 排气 腹胀 腹泻 影响服药顺应性 a 糖苷酶抑制剂总结 噻唑烷二酮类的作用机制 胰岛素分泌减少 减少肝糖输出 肝脏 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 主要作用是增强靶组织对胰岛素的敏感性 减轻胰岛素抵抗 噻唑烷二酮类作用机制 降低胰岛素抵抗 改善血糖和甘油三酯4周显效 8 12周达到最大疗效与扩容相关的轻度降低血红蛋白和红细胞压积增加体重少见 可能与脂肪转移到皮下组织和水潴留相关肝酶升高 曲格列酮2 2 比安慰剂0 6 已禁用 需每月测ALT AST 连续8个月 噻唑烷二酮类总结 2型糖尿病的药物联合治疗 肥胖或超重的2型糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动和体重控制失败后加用双胍类 TZD 或 糖苷酶抑制剂 若失败则上述两种药物之间的联合或上述一种药物加磺脲类或格列耐类 再失败加用胰岛素或胰岛素治疗 体重正常的2型糖尿病患者的治疗程序 饮食 运动和体重控制失败后加用磺脲类或格列耐类和双胍类 或 糖苷酶抑制剂 若失败则联合磺脲类或格列耐类和双胍类和 或 糖苷酶抑制剂和加上TZD 再失败加用胰岛素或改为胰岛素治疗 2型糖尿病胰岛素治疗的指征 最大剂量的口服药物不能控制血糖水平急性创伤 应激 感染或外科手术期间出现体重下降 酮症和 或酮尿和 或严重的高血糖症状妊娠及哺乳肾脏病变 糖尿病眼底病变III期以上对磺脲类药物过敏或有严重反应者严重消瘦 一般情况较差者合用大剂量糖皮质激素及其他升血糖药物者 糖尿病控制与并发症的研究 DCCT 目的研究血糖控制对1型糖尿病并发症发生和发展的影响设计病人被随机分配至传统治疗组或使用胰岛素 多次注射 滴注泵 并进行血糖监测的强化治疗组病人1441例1型糖尿病人 平均随访6 5年 NEnglJMed 1993 329 977 986 DCCT血糖控制水平 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 HbA1c 传统治疗 强化治疗 年 0 6 7 8 9 10 11 DCCT 强化血糖控制降低了糖尿病并发症的发生和进展 并发症危险性下降 可信区间 95 视网膜病变出现7662 85 一级预防 视网膜病变进展5439 66 二级预防 尿蛋白排泄 mg 24hr 403921 52 3005419 745年中临床肾病 6038 74 除外了开始时就患有临床期肾病的病人N 1441HoodwertBJetal CleveGlinJMed 1994 61 34 37 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 5 6 7 8 9 10 11 12 DCCT 血糖控制水平与慢性并发症的关系并发症的关系 DCCTResearchGroup Diabetes 1996 45 1289 1298 概率 糖化血红蛋白 数值以均数表示 治疗9年的视网膜病变进展的累积发生率 概率 与糖化血红蛋白的关系 确定强化血糖控制是否会降低2型糖尿病病人临床并发症的发生评价各种治疗方法对治疗2型糖尿病的相对效果病人分别接受单纯饮食控制或氯磺丙脲 格列本脲 优降糖 胰岛素或二甲双胍 仅肥胖病人 的治疗5102名新诊断的无症状2型糖尿病人入选 4209名被随机进行治疗 平均随访11年 设计 英国前瞻性糖尿病研究TheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy UKPDS 目的 病人 UKPDS的血糖控制 HbA1c 年 0 3 6 9 12 15 0 9876 对照组 强化治疗 UKPDS各种不同治疗HbA1C水平 年 HbA1c 4 5 6 7 8 9 10 11 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 传统治疗 二甲双胍 磺脲类或胰岛素 单一治疗的有效率UKPDS肥胖病人9年随访 对肥胖的病人 二甲双胍的作用与格列本脲 优降糖 相似FPG 空腹血浆葡萄糖 HbA1C 糖化血红蛋白 均取中位数 条柱图表示每年截止分析时的病人总数 中位FPG mmol L 中位HbA1C 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6