地西他滨治疗MDSAML的探讨.ppt

地西他滨治疗MDS AML的探讨 疗效不够理想价格偏高骨髓抑制严重后续治疗 复发问题剂量如何优化达珂机制不明 达珂的困惑 差异化优势特殊作用经验 预防更大的探索空间 达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用 一线 足量 足程 维持 预防 达珂治疗白血病的方向AML治疗 unmet达珂治疗AML的方向 骨髓增生异常综合征 MyelodysplasticSyndrome MDS MDS 源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病 疾病特征 骨髓无效造血 外周血中血细胞数量减少以及功能异常 约有50 MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常 30 的患者会最终进展为AML 急性髓细胞性白血病 发病率 亚太地区占有全球50 以上MDS人口 MDS常见细胞遗传学异常 细胞遗传学异常较常见 50 有助于MDS指导治疗和预后 D sseldorfRegistry 1080例MDS患者染色体异常的发生率 good intermediate poor MDS如何诊断 血细胞减少 疑似MDS EPO 促红细胞生成素 机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白 可以刺激骨髓中红细胞的产生 初始评估检查 病史和体格检查 全血细胞计数 网织红细胞计数 外周血涂片检查EPO RBC输注前 红细胞叶酸和B12 血清铁蛋白 铁 总铁结合力 TIBC 骨髓穿刺 涂片 活检 细胞遗传学检查 输血史详细记录 可选择检查 HSCT候选者 须行HLA配型提示PLT支持治疗 须行HLA配型HLA DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMML患者是否存在5q31 33易位和 或PDGFR 基因重组对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞 LGL 疾病对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查 根据形态学和临床诊断标准确诊MDS 法 美 英MDS分型系统FAB1982世界卫生组织MDS分型系统WHO2001和2008国际预后评分系统IPSS1997世界卫生组织预后评分系统WPSS2005MDACC预后评分模型2008 MDS疾病分型 FAB分型 环状铁粒幼细胞 含有大量铁沉着物的有核红细胞前体 在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形 应含铁粒 10个 绕核周1 3 其百分率为占有核红细胞中百分率 WHO2008MDS分型 该亚型包括难治性贫血 RA 难治性中性粒细胞减少 RN 和难治性血小板减少 RT RN和RT之前归类于MDS未分类中 del 5q 综合症 包括单独的染色体5q31 33缺失和骨髓原始细胞低于 的患者 常伴发血小板增多 这种疾病通常预后相对较好 而且对雷那度胺治疗的反应好 骨髓异常增生综合症 骨髓增生性肿瘤 MDS MPN WHO分类 伴有骨髓发育不良相关改变的AMLWHO分类 继发于MDS或MDS MPN之后的AML伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML伴有多系发育不良的AML 国际预后积分系统IPSS 注 预后良好核型 正常核型 Y 5q 20q 预后不良核型 复杂核型异常 3种异常 7号染色体异常 预后中间核型 除上述2类以外的其他核型异常 血细胞减少 中性粒细胞计数 1 800 mcL 血小板 100 000 mcL 血红蛋白 10g dL 一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示 50 的MDS为Int 2及高危 以WHO分型为基础的预后积分系统 世界卫生组织分型系统 WPSS系统 RBC输血依赖 超过4个月每8周至少RBC输注一次 输血非依赖 至少8周不需要进行输血 WPSS积分对生存期的影响 方案选择可采取针对不同目的的个体化治疗计划对IPSS中低危和中危 1 提高生活质量 血液学的改善和延长生存仍然是重点 中危 2和高危 进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高 治疗目标包括疾病自然病程的改变 细胞遗传学的缓解和生活质量的提高 MDS治疗策略 NCCN2011 支持治疗 输血 抗生素 生长因子等 40 MDS是输血依赖 低强度治疗低甲基化治疗 地西他滨 阿扎胞苷 根除病态造血克隆并恢复正常造血 免疫调节药 IMiDs 沙利度胺 雷那度胺 刺激正常残存造血干 祖细胞和 或 改善病态造血克隆的造血效率 免疫抑制剂治疗 抗胸腺细胞球蛋白 ATG 环孢素组蛋白脱乙酰基酶 HDAC 抑制剂 替匹法尼 氯法拉滨 高三尖杉酯碱 伊马替尼等 高强度治疗 干细胞移植 有治愈MDS的可能 但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项治疗 达珂移植前桥接 移植复发后应用 化疗药物 但对老年患者不能耐受 易复发国内化疗现状 如小剂量Ara C为基础化疗方案 CAG HAG 有效患者维持1年左右 无后续治疗 小剂量Mel 2mgQd 针对老年人 AML样化疗如蒽环类 去甲柔红霉素联合阿糖胞苷 拓扑替康等 针对50岁以下 MDS治疗选择 达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用 一线 足量 足程 维持 预防 达珂治疗白血病的方向AML治疗 unmet达珂治疗AML的方向 16 改变疾病进程 延缓转白 疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解 地西他滨可延缓转白进程 2 sidedLog rankp 0 010 DACOGEN 11 1months 95 CI 8 6 13 4 BSC6 2months 95 CI 3 5 8 7 D 0007高危患者进展为AML或死亡的时间 地西他滨5天方案治疗MDS 地西他滨vs强化疗的生存优势 MDACC回顾性研究 CR率没有显著性差异6周和3个月死亡率都有显著性差异中位生存期有显著性差异 各患者群 各年龄段 Kantarjian Cancer 2007Mar15 109 6 1133 7 患者 385例 于1992 7 2010 3就诊Asan医院 诊断为MDS治疗方案分组 支持治疗 SC n 278 去甲基化治疗 HMT n 92 高强度化疗 IC n 15 SC包括低剂量阿糖胞苷和免疫抑制治疗 Decitabine 5天IV方案 Azacitidine 7天方案 去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗生存优势 韩国回顾性研究 ParkYHetal willbepresentedatASH2010 去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗韩国回顾性研究 疗效及生存优势 ParkYHetal willbepresentedatASH2010 去甲基化药物vs强化疗vs支持治疗韩国回顾性研究 time updatedCoxmodel 去甲基化药物治疗MDS高危 中危 2及高危 患者有显著生存获益 OS和PFS ParkYHetal willbepresentedatASH2010 23 改变疾病进程 延缓转白 疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解 MalcovatiLetal JCO2005 23 7594 MDS输血依赖的困惑 RA RARS非输血依赖患者 RA RARS输血依赖患者 0 40 80 生存时间 120 160 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Cumulativeproportionsurviving RA refractoryanemia RARS refractoryanemiawithringedsideroblastsRAandRARSclassifiedaccordingtoWHOcriteria 地西他滨改善输血依赖 输血的问题 过多会并发铁负荷过高 血供是否足够 如何解决 铁螯合剂 如果接受 20 30次红细胞输注 考虑每天予铁螯合剂去铁胺皮下注射或地拉罗司 deferasirox 口服以降低铁负荷 优点 改善铁负荷过高对脏器的损害 可解除高铁对造血的抑制 可能减低患者无白血病生存 缺点 价格昂贵 剂量太高可能会导严重的副作用 如听力和视力问题 地西他滨 40 MDS是输血依赖 治疗现状 MDACCII 46 患者HB水平提高了1g dl或者达到非输血依赖 60 患者达到血小板缓解 地西他滨治疗后减少输血依赖 改善QoL 至少56天未接受输血才定为不依赖输血 地西他滨改善输血依赖 D0007 100 缓解的患者都达到红细胞或者血小板非输血依赖 ADOPT研究 33 22例 患者达到RBC非输血依赖 40 6例 达到血小板非输血依赖 地西他滨治疗低危 IPSS 1MDS 摆脱输血依赖 A组 DAC20mg m2x3d qd SC 4ws 1cycles B组 DAC20mg m2x3 qw SC 4ws 1cycles Garcia Manero Blood114 abst119 2009 27 改变疾病进程 延缓转白 疗效与生存优势摆脱输血依赖细胞遗传学缓解 14 KantarjianII期DAC5天方案 52 36例 出现细胞遗传学缓解 35 24例 出现完全细胞遗传学缓解 D0007III期DAC3天方案 38 患者出现细胞遗传学缓解 细胞遗传学缓解与临床获益 CG缓解与疗效 观察到DAC疗效通常和CG缓解并存 表明表观遗传学药效会最终引起MDS克隆消失 改变疾病进程 但是 一些获得HI的受试者并未出现CG缓解 这可能是由于更为恶性克隆的异质性和克隆消除 或者这种区别本身也是DAC发挥药效过程中的一部分 高危CG异常MDS AML明显获益 达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用 一线 足量 足程 维持 预防 达珂治疗白血病的方向AML治疗 unmet达珂治疗AML的方向 地西他滨治疗初治MDSvs复治MDS DAC0 0073天与DACO 0205天方案回顾性研究 2010ASH PublicationNumber 2936 PosterBoardII 816 EliasJabbour MD M D AndersonCancerCenter PT 既往治疗 n 54 NPT 无既往治疗 n 134 地西他滨一线治疗MDS可获得更佳疗效 对既往接受过化疗MDS患者给予地西他滨治疗也可取得疗效 DAC治疗疗程数对疗效的影响 MDACC 2Kantarjianetal Cancer2006 106 1794 3KantarjianH etal Blood 2007 110 42a 43aAbstract115 4Steensmaetal ASH2007 Abstract1450 Issa ASH2008 CompleteResponse MedianSurvival 3个疗程后32 33例 达到CR 6个疗程后41 5 42例 的患者达到CR 提示最佳疗效一般要3个疗程后才可获得 CR也可能之后出现 甚至9个疗程 缓解患者应持续治疗直至最大缓解 3个疗程后进行疗效评价 达到mCR的患者继续治疗获得CR的可能 P 0 02 足量 足程 地西他滨治疗MDS何时DD DR 达最佳缓解后DAC减量不影响疗效 2010ASHPublicationNumber 1858 PosterBoardI 838 A MeganCornelison MSPA TFS Transformationfreesurvival无转化生存DD dosedelay beyond5weeksbetweencyclesDR dosereduction atleast25 回顾性分析II期临床试验124例MDS患者 DAC作为一线治疗 地西他滨治疗MDS何时DD DR 达最佳缓解后DAC减量不影响疗效 DAC治疗MDS取得最佳缓解 尤其CR 后再减量或延迟给药不会影响疗效和生存 提示 取得最缓解前维持地西他滨给药间隔和剂量很关键 取得最佳缓解后可考虑地西他滨减量的维持治疗 2010ASHPublicationNumber 1858 PosterBoardI 838 A MeganCornelison MSPA DAC治疗取得最佳缓解前或缓解后给予DD DR差异 足量 足程 DAC治疗出现缓解的患者 建议用DAC可耐受剂量进行维持治疗ISSa教授认为DAC标准4周方案维持治疗可耐受 无药物累积毒性 可开始可予DAC6周维持 以后可8周维持 MDACC目前最长治疗维持可超过4年 MDS不能完全治愈 所有缓解者可能会在5 6年后复发 即使DAC治疗后缓解2年以上者 复发患者预后较差 中位生存期4个月 复发后治疗 如果在非维持阶段复发 可使用原方案换用另一种低甲基化药物如果可能 尝试诱导化疗和干细胞移植其它药物 氯伐拉滨 低剂量阿糖胞苷等 后续治疗 DAC不良反应管理 骨髓抑制为常见AE 前2 3疗程约25 50 患者出现ANC减少性发热 回顾性研究提示对比强化疗 DAC6周和3个月死亡率都有显著性降低 耐心等待恢复 原始细胞和PLT的中位达缓解时间为1 2个疗程 粒系和红系的中位达缓解时间3 4个疗程 骨髓抑制随疾病缓解会减轻 建议前3程不需调整DAC剂量 3程后骨髓抑制明显者 DAC可减低25 建议在前2 3个疗程使用抗生素预防 发热事件 MDACC经验 韩国经验 达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用 一线 足量 足程 维持 预防 达珂治疗白血病的方向AML治疗 unmet达珂治疗AML的方向 AML治疗 unmet 白血病是由细胞增殖和分化成熟失衡引起的一种常见的造血系统恶性疾病 占肿瘤发病率第6位 世界范围罹患急性白血病每年将近4 100000人 急性白血病发病急 发展快 病死率高 急性髓性白血病 AML 占新诊断急性白血病的70 AML是以克隆性髓细胞前体发生异常突变和增殖为特征的疾病 如果不治疗往往在几周到几月之间发生骨髓衰竭或者死亡 AML诊断时的中位年龄67岁 近30年来AML的治疗取得了长足的进步 但难治 复发 老年AML仍是当前临床治疗的难点 近年来研究发现 DNA甲基化是人类白血病中普遍存在的现象 与其发病密切相关 unmet DAC的可能性 复发难治性AML治疗现状 成人AML治疗水平 CR率 低危80 90 高危40 60 5年PFS 低危50 70 高危10 20 诱导期死亡率10 20 随年龄增长CR患者复发率50 80 初治难治率10 20 难治复发者OS率 10 难治复发AML挽救治疗 目前无统一治疗方案 疗效不理想 常用SD或HDAra C联合蒽环类 或加入VP 16 Fludarabine 2 CDA L asp等CR率25 70 PFS一般 6个月 在美国大部分新确诊为AML的患者年龄 60岁 老年患者的预后很差 5年存活率仅为5 10 老年患者可能同时患有其它疾病 体能状态较差或器官功能下降 都可能降低接受抗白血病治疗的能力 老年患者在AML之前常先出现MDS和预后不良的核型如5q 或7q 更常见 许多老年AML患者只接受支持疗法或者低剂量化疗 其中64 的年龄超过65岁的AML患者未接受治疗 他们的中位生存期只有1 7个月 Tilly等人对87例老年AML患者进行随机低剂量阿糖胞苷或高强度化疗研究 接受低剂量阿糖胞苷的受试者CR率为20 早期死亡率10 两个治疗组的OS没有显著性差异 低剂量阿糖胞苷组的中位OS为8 8个月 该患者人群迫切需要一种高效低毒的治疗方案 老年AML治疗现状 达珂治疗MDS现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用 一线 足量 足程 维持 预防 达珂治疗白血病的方向AML治疗 unmet达珂治疗AML的方向 地西他滨临床探索 治疗老年AML 地西他滨临床探索 治疗复发难治AML 中位疗程数 3 1 25 达到CR中位疗程 4 5 48 238d 总体中位OS 7 7ms中位EFS 5 8msCR或CRi中位OS 14ms30天死亡率7 低于老年患者接受强化疗的治疗相关死亡率 地西他滨5天方案一线治疗老年AMLII期研究 疗效 方案 Decitabine20mg m2 d 5d AmandaF Cashenetal JournalofClinicalOncogy volume28 number4 Feb12010 地西他滨5天方案用于老年AML单中心回顾性研究 2010ASH PublicationNumber 1063 PosterBoardI 43 GeorgeAnsstas etal 患者45例 原发AML或MDS相关的AML 2005 1 1 2010 1 1 方案 DAC20mg m2 5日 1小时输注 1程 4周 患者特征 疗效和生存 地西他滨5天方案用于老年AML单中心回顾性研究 2010ASH PublicationNumber 1063 PosterBoardI 43 GeorgeAnsstas etal 地西他滨5天方案治疗老年AML患者疗效可 不良反应可耐受 亚组疗效 AE 地西他滨10天方案治疗老年AMLII期研究 方案 诱导 DAC20mg m2IV 1hrx10ds 维持 DAC20mg m2IV 1hrx5ds 疗效 中位OS 55wsCR者中位DFS 46ws30天内死亡1例 2 8周内受试者死亡15 地西他滨治疗sAML 继发于MDS 的疗效 既往MDS持续时间的影响 2010ASH PublicationNumber 2185 PosterBoardII 65 MichaelLubbert UniversityHospitalFreiburg 患者 00331多中心II期临床试验中109例初治 继发于MDS的sAML 方案 诱导DAC 超过72hours 1程 6周 超过4程维持DAC20mg m2 3日 1小时输注 1程 4 6周 sAML 继发性AML 地西他滨治疗sAML 继发于MDS 的疗效 既往MDS持续时间的影响 P值 testforheterogeneityp 0 29 testfortrendp 0 06 P值 testforheterogeneityp 0 17 testfortrendp 0 16 2010ASH PublicationNumber 2185 PosterBoardII 65 MichaelLubbert UniversityHospitalFreiburg 既往MDS持续时间较长sAML患者的疗效和生存获益 既往MDS持续时间较长的sAML患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存 可作为治疗的预后影响因子 Clo LDAra C序贯DAC治疗老年初治AML研究 诱导 Clo20mg m2IVqdx5ds Ara C20mgSC2次 dx10ds 巩固 Clo20mg m2IVqdx3dsAra C20mgSC2次 dx5dsDAC20mg m2IVqdx5ds目前达CR CRp患者巩固治疗中位疗程 4 0 14 15例至少接受6程 交替使用 疗程 1 2 6 8 12 14 疗程 3 5 9 11 15 17 Faderl Blood114 abst2058 2009 Clo LDAra C序贯DAC治疗老年初治AML研究 Faderl Blood114 abst2058 2009 疗效及生存 不良反应 1例65岁患者诱导后短期出现肾衰和肺水肿 骨髓抑制和中性粒细胞减少性发热很常见 延长性骨髓抑制少见 Clo LDAra C序贯DAC治疗老年初治AML研究 Faderl Blood114 abst2058 2009 Clo LDAra C序贯DAC治疗老年初治AML取得高缓解率 毒性可控且死亡率低 Clo Ara C与DAC交替对治疗老年AML 高危MDS值得期待 需长期随访生存优势 MDACC治疗老年AML 高危MDS的中位生存期 周 对比 2010ASHPublicationNumber 3293 PosterBoardIII 72 WilliamBlum etal 患者 19例 复发难治性 老年初治AML患者 中位年龄 69岁 32 83 给药 DAC20mg m2IVD1 10 Vel3 30 7mg m2D5 8 1 3mg m2D5 8 12 154周 程结果 MTD DAC20mg m2IVD1 10 Vel1 3mg m2D5 8 12 15 4周 程DLT 败血症缓解率 3CR 1CRi 老年初治患者 8 周死亡率 4 21 结论 地西他滨联合硼替佐米治疗高危AML患者有活性且毒性可耐受 II期临床试验设计可考虑硼替佐米周方案治疗以减低PN发生 地