系统性血管炎谌霞PPT课件.pptx

原发性血管炎 ANCA相关性血管炎 谌霞湖南医药学院第一附属医院2016 5 20 内容 原发性血管炎 ANCA相关性血管炎 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断的进展 研究进展 治疗进展 原发性血管炎定义 一类以血管壁炎症及坏死为基本特征的疾病 Product 狭窄 闭塞 血管瘤 供血不足 出血或梗死 肺 肾主要受累器官 原发性血管炎分类 中等大小血管血管炎 小血管血管炎 1993年ChapelHillConsensusConference 大血管血管炎 巨细胞 颞 动脉炎 多发性大动脉炎 结节性多动脉炎 PAN 川畸病 KawasakiDis Wegener s肉芽肿 WG 嗜酸性肉芽肿性多血管炎 CCS 显微镜性多动脉炎 MPA 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎 分类 2012 ChapelHillConsensusConference 原发性血管炎分类 1 大血管血管炎 巨细胞 颞 动脉炎多发性大动脉炎2 中等大小血管血管炎 结节性多动脉炎 PAN 川畸病 KawasakiDis 3 小血管血管炎 AAV 1 WG GPA2 CSS EGPA3 MPA 抗肾小球基底膜病 冷球蛋白性血管炎 IgA性血管炎 低补体血症性荨麻疹性血管炎 HUV 免疫复合物性小血管炎 ANCA相关性血管炎 2012 ChapelHillConsensusConference 原发性血管炎分类 4 变异性血管炎 白塞病和科根综合征 5 单器官受累的血管炎 原发性中枢神经系统血管炎 SVV等 6 系统性疾病相关的血管炎 SLE RA等 7 可能的病病原学相关的血管炎 肿瘤 感染性疾病 淋巴细胞增殖性疾病 骨髓异常增生综合征 IgG4相关性疾病 某些药物等 中华风湿病学杂志 2014年6月第18卷第6期P261 364 http www i 血管炎 不明原因的系统性病变组织血管缺血的症状 完整的病史及体格检查 评估系统累及的程度尿常规 血Cr 胸片 CNS影像学 CSF CPK EMG EKG 超声 血清学检查ANAs RF CH50 冷球蛋白 肝炎抗原 ANCA APL LAC 符合诊断标准 明确诊断 No 治疗 Yes 血培养 活检 经食道心脏超声 血管造影 No 原发性血管炎诊断 ANCA相关性血管炎 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断进展 研究进展 治疗进展 我国ANCA相关小血管炎的特点 我国发病情况80年代认识不足90年代后期逐年增加北大医院近5年诊断1000例 认识水平提高方法学的改进 ANCA相关小血管炎的特点 疾病构成与纬度相关北欧 GPA南欧 MPA亚洲 中国与日本 MPA疾病构成 北大医院GPA 87 426 20 4 MPA 337 426 79 1 EGPA 2 426 0 5 ANCA的靶抗原 北大医院MPO PR3 213 32 6 7 1 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62WangY etal ExpGerontol2004 39 1401 1405ChenM etal PostgradMedJ2005 81 723 727 MPA79 1 20 4 0 5 GPA EGPA 老年人患者的特点 99 234 42 3 为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体 94 9 vs 80 0 MPA 79 8 vs 50 4GPA 18 2 vs 37 8 肺受累重 发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 ChenM etal Medicine2008 87 4 203 209 我国以抗MPO抗体为主 我国ANCA相关小血管炎的特点 误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237 6 3 1460 天中位数60天23 2 为30天内确诊11 0 确诊需要1年肾 肺最常受累 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62WangY etal ExperimentalGerontology2004 39 1401 1405ChenM etal PostgradMedJ2005 81 723 727 我国ANCA相关小血管炎 误漏诊多 如何解决 提高认识 综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断进展 研究进展 治疗进展 ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年为主非特异性表现发烧 乏力 体重下降多脏器受累 皮肤 肌肉骨骼 肾脏 呼吸系统 神经系统实验室检查 ANCA阳性 肺部影像学 肾脏活检有特征性 临床上怀疑恶性肿瘤 消耗性疾病者 小血管炎肾损害 血尿 蛋白尿 RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci immune 光镜襻坏死新月体形成病变不平行 肺受累的表现 90 肺受累50 肺出血咳嗽 咯血 呼吸困难胸片阴影 结节和空洞易误诊为感染 肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染 肺水肿 头颈部受累的表现 多数病人可分别受累 问诊眼 红眼病 畏光流泪 视力下降耳 中耳炎 耳鸣 听力下降鼻鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎 声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统 约50 多发性单神经炎感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 约2 3受累 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 皮肤损害 MPA EGPA 22 应用激素前胃镜检查为食道炎 胃炎 应用强的松后2 5个月复查胃镜正常 陈旻等 中华肾脏病杂志2002 18 3 230 231 5年后成功停药 8年后复发 实验室检查 一般指标ESR多大于100mm h CRP Hb低 WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标 ANCAIIF ELISA诊断 指导治疗 判断复发 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 中性粒细胞 IIF c ANCA 胞质型 ELISA PR3 ANCA p ANCA 核周型 ELISA MPO ANCA IIF检测ANCA阳性者对于进一步测定PR3抗体及MPO抗体有助于小血管炎的诊断及鉴别 结合临床特征 ANCA阳性有助于诊断单纯免疫荧光阳性意义不大 单MPO阳性意义也不大ANCA阴性不能排除ANCA 相关的血管炎持续ANCA阳性 而临床病情已缓解无需继续治疗ANCA转阴性后对变成阳性 要警惕疾病复发 ANCA临床意义 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断进展 研究进展 治疗进展 美国1990年GPA分类诊断标准 鼻或口腔炎 口腔溃疡 脓性或血性鼻分泌物胸片示结节 固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿 5RBC HP 或RBC管型活检见动脉壁 动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性 即可诊断为GPAcANCA 抗PR3抗体阳性 临床表现有上 下呼吸道病变与肾小球肾炎三联征者 cANCA阳性 病理检查呈坏死性肉芽肿 1990年美国MPA诊断标准 尚不统一 体重下降 4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛 无力 腿肌压痛单或多神经病变舒张压 90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中 小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN 包括MPA 对于不明原因发热 肺脏受累 肾脏受累的中老年人需考虑MPA 对于考虑该病的患者绝大部分ANCA阳性 主要是p ANCA阳性 上呼吸道症状少见 1990年变应性肉芽肿性血管炎 EGPA 1 哮喘喘鸣史或呼气时有弥漫性高调啰音血嗜酸性粒细胞增高 10 单神经炎 多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润 不包括固定浸润影 鼻旁窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润 甚至肉芽肿形成4 6阳性可诊断 如何诊断ANCA相关小血管炎 临床表现非特异性症状 发热 乏力 体重下降 消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准 病理学证据 金标准ANCApANCA 抗MPO抗体 cANCA 抗PR3抗体 99 综合分析 一元论 如何判断病情活动 临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR CRP BVAS积分系统 分为9大类或系统 63 全身非特异性表现 3 皮肤 6 粘膜 6 耳鼻喉 6 肺 6 心血管 6 胃肠道 9 肾脏 12 神经系统 9 耳鼻喉无0鼻分泌物 鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降 耳聋6声嘶 喉炎2声门下受累6 BVAS达到25即为高危 判断复发 缓解期再次出现症状 如何与感染鉴别 症状与首次发病一致 70 降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP Chenetal JRheumatol2008 35 448 450 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断进展 研究进展 治疗进展 诱导缓解治疗 初始治疗 应力求达到完全缓解 强化免疫抑制治疗 维持缓解治疗目标则为长期控制复发 尽可能减少治疗药物带来的毒副反应和长期保护肾功能 复发治疗 诱导缓解治疗 1 糖皮质激素和CTX2 糖皮质激素联合MTX3 抗B细胞的生物制剂 Rituximab 4 MP冲击的适应症5 血浆置换 诱导治疗 强的松剂量 1mg kg d 4 6周10 15mg d维持CTX口服 2 3mg kg d静滴 0 5 1 0g mX6或者2周 次x6上述剂量直到病情缓解 一线治疗方案 口服激素联合口服CTX 一线诱导缓解治疗方案缓解率85 90 完全缓解 75 时间3 12个月 少数需要2年CTX毒副作用大 2003UpToDate6 03 MP冲击的适应症新月体性肾炎纤维素样坏死肺出血0 5g dx3 血浆置换 PE 的适应症合并抗GBM抗体肺出血ARF依赖透析血浆置换有助于ARF患者脱离透析 PEvs MP 69 vs49 血浆置换 Hammersmith RCT48名ANCA相关小血管炎伴ARFScr500但不用透析依赖透析随机分为两组药物 Pred60mg d CTX2 3mg kg d AZA1mg kg d药物 PE 每次4L 至少4次 Puseyetal KidneyInt1991 40 757 763 其他诱导缓解治疗方案 1 糖皮质激素联合MTX可以应用临床较轻的患者 且Scr 177 mol L 尤其适合于应用CTX有禁忌者 2 抗B细胞的生物制剂 Rituximab 应用每周静脉点滴Rituximab 每周375mg m2 4周 其疗效也不逊于口服CTX疗法 诱导缓解期的感染问题 成为住院期间或前3个月致死的主要原因激素vs细胞毒或免疫抑制剂谁更危险 机会性感染 类似免疫缺陷 真菌卡氏肺孢子菌混合感染检测T细胞计数 CD4 T细胞计数预防治疗 复方新诺明 2 Biw 卡氏肺囊虫 PCP 的预防 TMP SMX 160 800mg Tiw 甲氧苄胺嘧啶 磺胺甲噁唑 TMP SMX 是两种药物按1 5比例联合应用 Arthritis Rheum1995 38 5 608 613 UpToDate2003 Arthritis Rheum1999 42 12 2666 2673 老年人药物剂量调整 强的松 40 60mg d4 6周减半 12周10mg d 起效的最小剂量CTX 按年龄 肾功能减量透析患者减半量 47 维持缓解治疗 激素 小剂量或停用除CTX外 维持缓解治疗证据最为充分的是AZA 硫唑嘌呤 其他还有 MTX 甲氨蝶呤 MMF 吗替麦考酚酯 莱氟米特 CsA等 小剂量糖皮质激素联合静脉CTX 如每2 3个月1次 疗法 可维持1 5 2 0年 病情控制后 可较迅速减量 糖皮质激素治疗的时间应达到1 5 2 0年 维持缓解治疗 CTX CTX 静点vs口服 RCT 1 Guillevinetal Arthritis40 12 2187 98 RCT 2 47名小血管炎病人 WG或MPA 随机分组激素 每日口服CTX 2mg kg 激素 每月静点CTX 0 75g m2 CTX用至病情缓解至少6个月后停药 随访3年 两组存活率 缓解率 缓解时间 复发率 肾脏预后均无显著性差别CTX每月静点组WBC减少发生率低 P 0 01 严重感染发生率低 P 0 05 性腺抑制发生率低 P 0 05 累积剂量小 16 4 3 7vs38 4 10 4 P 0 05 Haubitzetal Arthritis Rheum1998 41 10 1835 1844 维持缓解治疗 CTX 维持缓解治疗 AZA 2年以上禁忌与别嘌呤醇配伍 EUVAS CYCAZAREM研究中发现 应用AZA可以成功地替代CTX用于ANCA相关小血管炎的维持缓解治疗 EUVAS IMPROVE研究发现AZA用于维持缓解疗效优于吗替麦考酚酯 MMF EUVAS CYCAZAREM研究RCT以AZA替代CTX维持缓解入选病人 在应用激素 CTX治疗3 6个月后达到诱导缓解的血管炎患者 Jayneetal NEnglJMed2003 349 36 44 维持缓解治疗 AZA 诱导缓解治疗 3 6m CTX 2mg kg dx3 6mPred 1 mg d 12周0 25mg kg d维持治疗1 12m 分组CTX 1 5mg kg dx6 9mAZA 2 0mg kg dx6 9mPred 10mg d维持治疗2 18m AZA 1 5mg kg dPred 7 5mg d随访18个月研究终点 复发 Jayneetal NEnglJMed2003 349 36 44 CTX累计9 27g CTX再累计9 27g 研究结果 144 155 93 缓解 8例死亡 7例在3个月内 结论 在维持缓解阶段 应用AZA的复发率与继续应用CTX的复发率相似 Jayneetal NEnglJMed2003 349 36 44 EUVAS NORAM研究 Non RenalWegener sgranulomatosistreatedAlternativelywithMethotrexate RCT研究 无肾脏受累强的松 1mg kg d 4wMTX 15 25mg w 12个月CTX 2mg kg d 3 6M 1 5mg kg dCTX累积至少20g12m时停药 观察到18个月研究终点 诱导缓解率 Lancet2004 维持缓解治疗 MTX 初步结果6个月的缓解率相似MTX 83 CTX 84 MTX的复发率高 关于MTX用于维持期的总体评价 可以应用于维持治疗限于Scr 177 mol L者补充叶酸 维持缓解治疗 MTX 德国的临床观察 12例WG莱氟米特维持 30 50mg d 缓解随访15 12 24 个月11例保持缓解活动积分进一步下降c ANCA滴度下降 Metzieretal ClinExpImmunol1998 112 S1 56 维持缓解治疗 莱氟米特 维持缓解的持续时间 一般认为应维持2年 也有作者认为应延长到4年EUVAS正在进行REMAIN研究是否需要将维持治疗延长到4年 治疗总结 激素和CTX为一线方案不推荐单独使用激素激素应及时减量激素联合MTX可以用于轻型患者血浆置换有助于ARF患者脱离透析 注意卡氏肺囊虫感染CTX 0 6 0 8g静点 每2 3月一次 1 2年CTX维持缓解减少复发 鉴于其副作用 不建议在维持缓解期长期应用除CTX外 维持缓解治疗证据最为充分的是AZA 硫唑嘌呤 治疗总结 复发的治疗 缺乏循证医学证据 建议 病情出现小的波动 minorrelapse 时 可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复 majorre