关于肿瘤和肿瘤相关生物学通路的研究和技术发展现状.doc

肿瘤研究和研究技术发展现状肿瘤是一类致死亡率非常高的严重影响人类身体健康的复杂的疾病。肿瘤的发生一般情况下是由于细胞增殖过程中的多种生物学通路发生紊乱而导致的正常增殖细胞发生异常，而克隆性的无限的恶性增殖导致肿瘤的发生。正常细胞多种生物学通路的紊乱原因不尽相同，有些是细胞本身的代谢紊乱引起的，有些是病毒的侵染而导致的等等。研究肿瘤的关键在于如何发现和研究肿瘤发生相关生物学通路，这是现在医学和生物学面临肿瘤治疗研究的一大挑战。肿瘤的类型很多，一大类是对人类健康无害的，如一些肉瘤等。对威胁人类健康的肿瘤，可分为良性肿瘤和恶性肿瘤。良性和恶性肿瘤的主要区别在于其侵袭和扩散能力的不同。良性肿瘤是只局限于某一部位，如肾瘤，只发生在肾脏部位而不会扩展到其他的器官。而恶性肿瘤则不能保持其限性，能侵袭周围组织，进入循环系统并且快速的大量增殖，而对人体的健康造成极大的危害。对于无害的肿瘤发生，对其研究并无多大意义。肿瘤的发生会因为患者的年龄不同而不同，如有一类发生在儿童视网膜母细胞瘤，瘤细胞的一对13号染色体长臂缺失914带，同样的13914缺失发生在青少年的骨细胞，长骨肉瘤。由此可见，肿瘤发生的复杂性和对其研究的难度是非常大的。肿瘤发生的的生物学通路是指在正常细胞发生癌变恶性增殖形成过程中起作用的信息表达途径和信号传递网络。肿瘤发生的生物学通路并不是千篇一律，很多肿瘤的生物学通路存在异常通路。因此，寻找肿瘤的发生生物学通路，并建立相关的通路模型对其进行研究深入理解关键通路机制的异同从而找到肿瘤的生物疗法，具有重要的理论指导意义。目前，随着以基因芯片数据技术为主的大量动物实验数据的产生，很多研究人员提出了一系列的算法和模型通过分析整合实验数据，鉴定和模拟肿瘤相关的生物学通路，提出了许多重要的结论，对肿瘤生物疗法的研究作出了巨大贡献。对于肿瘤的研究，科学的研究技术和工具的发展，始终是其中关键的部分。还有就是对这方面的研究热点，是科研人员需要一个个击破的共同目标。通过研究发现，p53是迄今为止研究最多的一种抑癌基因，p53基因编码一种分子质量为53 kDa的蛋白质，是一种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白（P53蛋白），当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。当p53发生突变，它不仅仅只是失去了肿瘤的抑制功能，还能促进肿瘤的发生和发展，称为获得性新功能（GOF）。最新研究仍在不断的揭示p53基因在调控基体代谢，生殖方面的新功能，同时也揭示了不同p53突变蛋白的获得性新功能在肿瘤发生中的促进作用，一旦p53基因发生突变，P53蛋白失活，细胞分裂发生紊乱，导致癌变。研究发现50%的肿瘤患者Tp53发生突变，约70%80%的肺癌患者有Tp53突变。对于肿瘤的研究方法和技术手段方面，也有很大的进展和突破，有很多的常用算法，软件和数据资源库在这一方面起着至关重要的作用。为了更好地研究肿瘤发生发展机制, 下面总结了一些常用于肿瘤研究方法提供相关参考。一、 鉴定肿瘤相关的生物学通路：主要是利用芯片数据信息鉴定肿瘤基因和通路的算法。 1. 聚类分析法聚类就是将不同来源的有不同特征的数据分到不同的组，这样在同组的数据，有较高的相似性。把这些数据进行分类，整合，分析得到的一些数据和结论，有很大的医学和生物学意义。通过使用聚类方法, 可以鉴定出肿瘤细胞中某些基因或者蛋白组成的特殊功能模块, 提示潜在的新的肿瘤相关基因或者生物通路。2. 数据降维方法 实际上说，聚类分析也是一种降维方法。这里说的降维主要基于矩阵压缩的数学模型包括主成分分析、独立成分分析、奇异值分解和偏最小二乘法等算法。这种降维分析方法可以从多维空间中解析出主要的影响因素, 简化复杂的数据结构。使用降维分析方法分析肿瘤芯片数据, 可以降低数据分析的复杂度, 抽取原始芯片数据的主要特征, 发现潜在的新的肿瘤相关信号通路, 并且可以用得到的相关通路区分不同的肿瘤表型, 为肿瘤诊断提供候选基因和通路。3. 功能富集分析的统计检验方法 常用的基因富集分析可以分为3种: 单基因富集分析(Singular enrichment analysis, SEA)、基因集富集分析(Gene set enrichment analysis, GSEA)和模块富集方法(Modular enrichment analysis)。基于各种生物知识数据库如基因本体数据库(Gene Ontology, GO)、KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路数据库等,4. 利用不同的统计分析策略, 系统分析与这些基因所富集的生物过程及信号通路非常关键。5. 基于生物学网络的方法大量基因组学实验得到的基因表达数据和蛋白质相互数据, 以及代谢组数据构成了相互关联、相互影响的复杂的生物学网络。基于这些复杂的生物学网络,很多研究人员提出了一系列算法和模型, 鉴定肿瘤关联通路和致病基因以及蛋白。为肿瘤研究提供了很大帮助。6. 基因芯片数据分析鉴定肿瘤相关通路软件包及分析平台的功能和下载地址（1） ADGO：检测来源于不同GO功能条目的基因集之间的基因差异表达程度。（2） DAVID:基因列表的功能注释，可视化和整合发现。（3） PLAGE：利用奇异值分解的方法鉴定预选通路基因的不同表达水平的显著性。（4） 其他软件：GENECODIS、GO Miner、NVDGE、Onto-Express等等。二、信号通路和建模在发现了与肿瘤相关的生物学通路后，为了进一步研究他们的行为和特征，人们发现了一系列的计算模型，利用各种组学数据来描述特定生物细胞中特定通路的反应动力学。（1） JAK-STAT通路：有三个组分，酪氨酸激酶JAK受体、酪氨酸激酶JAK、转录因子STAT。（2） EGF受体信号转导通路：表皮生长因子（EGF）受体属于酪氨酸激酶受体家族、调控细胞生长、存活、增殖和分化。（3） Wnt通路：Wnt蛋白是许多细胞内信号传导的中介物。三、 常用数据库和文献挖掘工具（1） 常用数据资源：GEO、Array Express、Oncoming、Cancer、Microarray、Database、CIBEX等等。（2） 文本挖掘工具：主要用于查阅文献。四、 目前肿瘤治疗研究的新动向目前用于肿瘤治疗的主要手段有手术、放疗、化疗和生物治疗，其他有效手段还包括内分泌治疗、中医中药治疗、热疗和射频消融治疗等。由于现有各种治疗手段各有其最佳适应症，也各有其不足，所以，为了提高治愈率，应将各种有效手段综合合理运用和有序进行。其中，效果较好，比较有发展前途的疗法应该是生物疗法，这也是现在肿瘤治疗的研究热点，而且也取得了很大突破。肿瘤生物治疗疗法，采用的是现代医学生物技术，主要是：细胞因子疗法；体细胞疗法（包括造血干细胞、树突状细胞、细胞、细胞）；抗癌抗体和生物导向治疗（药品如美罗华、）；基因治疗；基因介入治疗是一个新的方向和趋势，因为肿瘤从根本上讲，是一种基因病，从基因的修饰出发，才能根本上治疗肿瘤。抗生长因子受体的治疗（药品如吉维克）；抗肿瘤新生血管的治疗。抗肿瘤药材的基因修饰，提取有效成分，或对药物的分子修饰。5-氟尿嘧啶是目前临床上的一线抗肿瘤药物之一,其抗瘤谱广,为高效抗代谢药物,但其首过代谢明显,毒副作用大,治疗剂量与中毒剂量接近,且口服吸收不稳定,半衰期短。因此,对5-氟尿嘧啶进行有效的分子修饰,以克服其缺点,提高其靶向性,最大程度地发挥其活性作用和减轻毒副作用,可以更有效的利用这种有效地抗瘤药物在肿瘤治疗中起到的作用。RAS相关结构域家族(Ras Association Domain Family,RASSFs)由10个成员组成,参与不同的细胞内机制如凋亡、细胞周期控制、微管稳定性等,一些家族成员表现出肿瘤抑制功能。目前研究发现RASSF6在肺癌、宫颈癌等实体瘤中表达下调,可能与肿瘤形成有关,并可作为肿瘤治疗的潜在靶点。这将是肿瘤防治的又一重大突破点。五、 关于肿瘤防治的动态目前，国内很多方面都很关心肿瘤的防治，很多杂志和报刊都在征稿，从而有效的做到对肿瘤防治方法宣传，同时也促进了研究这方面的科研人员的积极性。中华肿瘤防治杂志是经国家科学技术部和国家新闻出版总署批准, 由中华人民共和国卫生部主管、中华预防医学会和山东省肿瘤防治研究院主办的肿瘤专业学术期刊, 隶属于中华预防医学会系列杂志，也在大量征稿，这大大推动了肿瘤防治工作的有效的进展。由山东省肿瘤医院和中华肿瘤防治杂志社联合主办的第二届全国乳腺癌循证医学与个体化治疗理念学术研讨会暨山东省乳腺癌规范化个体化治疗学习班已于2011年09月1日- 2011年9月4 日在泉城济南召开。第一届肿瘤多学科综合诊治新概念学术研讨会于2010 年12 月在三亚成功召开, 国内著名专家孙燕、赵平、万德森、蒋国梁等20 多位教授与会做了精彩的学术报告, 得到了来自全国各级医院及相关机构的400 多位参会代表和业内专家的好评。为了继续推动肿瘤的临床研究, 总结并普及临床经验及新技术新方法, 促进学术交流, 第二届肿瘤多学科综合诊治新概念学术研讨会定于2011 年11 月18日21日在海南三亚举办。会议将邀请著名专家孙燕、赵平、管忠震、石远凯、蒋国梁、周清华、姜文奇等做专题学术报告, 同时进行优秀论文交流及病例讨论, 为肿瘤相关专科医师提供一个学术交流的平台。六、 肿瘤研究的为未来展望对于肿瘤研究领域的发展, 有很多可行性很强的热点方向, 比如能抑制肿瘤和治疗肿瘤的药物的研发等等。还有一些与肿瘤发生有关的数学模型和统计学验证更好的结合, 芯片设计和数学模型相结合, 芯片数据和蛋白网络拓扑结构的结合。尤其是肿瘤发生生物学通路发现和建模的研究，这是从根本上解决治疗肿瘤的方向，所以在这一方向上，将来会有很大的发展前途。参考文献：15氟尿嘧啶靶向衍生物的研究发展，李楠，陈曦，梁蓉梅，江婉，雍晓兰；2.抑制肿瘤细胞生长的新方法，中华肺部疾病杂志(电子版) 20