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常用抗癫痫药物简介 癫痫基金会会长和CEOEricR Hargis 癫痫是一种 人类早已知晓的古老的疾病 但仍充满着神秘 未知和恐惧的色彩 癫痫的高患病率 全球大约有6 500万癫痫病患者 我国约有900万癫痫患者 癫痫的患病率约0 7 而且每年以40 10万的速率递增 实在是一个不容忽视的疾病 在神经科是仅次于脑血管疾病的第二大常见病 慢性脑部疾病 Epilepsia2011 52 suppl7 2 26 脑与神经疾病杂志2008年第16卷第4期 癫痫的危害 可因发作 意外 SUDEP Suddendeathinepilepsy 等原因导致死亡可引起躯体和心理伤残严重影响患者及亲属的生活质量因而 如何有效地防治癫痫显得尤为重要 当前癫痫治疗的主要手段 抗癫痫药物 antieplepticdrugs AEDs 是首选的治疗手段 癫痫手术 epilepsysurgery 其他迷走神经刺激 vagalstimulation VNS 生酮饮食 ketogenicdiet 对于药物治疗无效的难治性癫痫 可以采用手术 特殊 生酮 饮食 迷走神经刺激术等 抗癫痫药物的发展 ManagementofchronicepilepsyBMJ2012 345 e4576 传统的AEDs 溴化物 1857 苯巴比妥 1912 苯妥英钠 1938 乙琥胺 1960 卡马西平 1974 氯硝西泮 1975 丙戊酸 1978 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 作用机理 其抗癫痫作用与其阻断电压依赖性钠通道和阻断电压依赖性钙通道有关 增加细胞钠离子外流 减少钠离子内流 而使神经细胞膜稳定 提高兴奋阈 减少病灶高频放电的扩散 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 适应症全身强直 阵孪性发作复杂部分性发作 精神运动性发作 颞叶癫痫 单纯部分性发作 局限性发作 也可用于失张力发作和癫痫持续状态 注射剂 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 适应症但可加重失神发作及肌阵挛发作 现已不作首选药物而退为二线用药有渐被卡马西平和丙戊酸钠所取代的趋势 主要是由于苯妥英钠的治疗剂量和中毒剂量非常接近 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 用法用量 口服制剂成人常用量 每日250 300mg 开始时100mg 每日二次 1 3周内增加至250 300mg 分二次口服 极量一次300mg 一日500mg 小儿常用量 开始每日5mg kg 分2 3次服用 按需调整 以每日不超过250mg为度 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 不良反应常见 齿龈增生 儿童发生率高 胃肠道反应 恶心 呕吐等 饭后服用可减轻 神经系统不良反应与剂量相关 常见眩晕 头痛 严重时苯妥英钠脑病 可引起眼球震颤 共济失调 语言不清和意识模糊 调整剂量或停药可消失 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 不良反应 相对少见较少见的神经系统不良反应有头晕 失眠 一过性神经质 颤搐 舞蹈症 肌张力不全 震颤 扑翼样震颤等 可影响造血系统 致粒细胞和血小板减少 罕见再障 常见巨幼红细胞性贫血 可引起过敏反应 常见皮疹伴高烧 罕见严重皮肤反应 如剥脱性皮炎 多形糜烂性红斑 系统性红斑狼疮和致死性肝坏死 淋巴系统何杰金病等 小儿长期服用可加速维生素D代谢造成软骨病或骨质异常孕妇服用偶致畸胎 可抑制抗利尿激素和胰岛素分泌使血糖升高 有致癌的报道 常用抗癫痫药物介绍 苯妥英钠 药物相互作用 为肝酶强力诱导剂与卡马西平 丙戊酸钠 拉莫三嗪 非氨酯 苯二氮卓类 皮质激素 洋地黄类 包括地高辛 口服避孕药 环孢素 雌激素 左旋多巴 奎尼丁 土霉素或三环抗抑郁药合用时 可降低这些药物的效应 氯霉素 异烟肼 磺胺类合用可能降低苯妥英钠代谢使血药浓度增加 增加本品的毒性 与抗凝剂合用 开始增加抗凝效应 持续应用则降低 与降糖药或胰岛素合用时苯妥英钠与利多卡因或心得安合用时可能加强心脏的抑制作用 因本苯妥英钠可使血糖升高 需调整后两者用量 原则上用多巴胺的患者 不宜用苯妥英钠 常用抗癫痫药物简介 卡马西平 作用机理浓度依赖性地阻滞各种可兴奋细胞膜的Na 通道 故能明显抑制异常高频放电的发生和扩散而抑制发作 卡马西平还可以减少GABA的降解 从而升高抑制性神经递质 氨基丁酸 GABA 的浓度 降低神经元的兴奋性而抑制发作 常用抗癫痫药物简介 卡马西平 适应症部分性发作 复杂部分性发作 简单部分性发作和继发性全身发作 可作为部分性发作 全身性强直阵挛发作 强直发作 阵挛发作及继发性全身发作的首选药物 卡马西平对肌阵挛发作 失神发作 非典型失神发作及失张力发作均无效且会加重 常用抗癫痫药物简介 卡马西平 用法用量成人常用量 初始剂量每次100 200mg 每天1 2次 逐渐增加剂量直至最佳疗效 通常为400mg 每日2 3次 对某些患者 所需剂量可达到每天1600mg 或2000mg 小儿常用量 儿童10 20mg kg 维持血药浓度应在4 12 g ml之间 12个月 每日100 200mg 1 5岁 每日200 400mg 6 10岁 每日400 600mg 11 15岁 每日600 1000mg 儿童因代谢较快 每日3 4次 常用抗癫痫药物简介 卡马西平 不良反应在用卡马西平治疗初期 或初始服药量太大或老年患者服用 偶尔或经常会出现一些不良反应 如 中枢神经系统不良反应 头晕 头痛 共济失调 嗜睡 疲劳 复视 胃肠道不适 如 恶心 呕吐 以及皮肤过敏反应 中枢神经系统的不良反应可能是剂量过高或是血药浓度明显波动的表现 在这种情况下应进行血药浓度监测 降低每日剂量服用并将它分成3 4次服用 常用抗癫痫药物简介 卡马西平 不良反应较不常见的不良反应有 过敏反应或Stevens Johnson综合征或中毒性皮肤反应如荨麻疹 瘙痒或皮疹 抗利尿激素分泌过多综合征 精神混乱 不安 持续头痛 严重恶心呕吐 异常嗜睡 无力 系统性红斑狼疮样综合征 罕见的不良反应有 腺体瘤或淋巴腺病 老年人和有心脏传导系统损害的患者在应用卡马西平时偶有产生心律失常或心脏房室传导阻滞或心动过缓 血质不调或骨髓抑制 中枢神经系统中毒 过敏性肝炎 低血钙症 卡马西平直接影响骨代谢 可导致骨质疏松 肾脏毒性或急性肾功能衰竭 感觉减退或周围神经炎 急性尿紫质病 栓塞性脉管炎 患癫痫的妇女使用卡马西平治疗 所生的子代患先天畸形的机率目前认为是最低的 也是欧美癫痫孕妇治疗的首选药物 常用抗癫痫药物简介 卡马西平 药物相互作用由于卡马西平的肝酶的正诱导作用 使抗凝药的血浓度降低 半衰期缩短 抗凝效应减弱 应测定凝血酶原时间而调整药量 常用抗癫痫药物简介 苯巴比妥 作用机理苯巴比妥使神经细胞的氯离子通道开放 细胞过极化 拟似 氨基丁酸 GABA 的作用 治疗浓度的苯巴比妥可降低谷氨酸的兴奋作用 加强 氨基丁酸的抑制作用 抑制中枢神经系统单突触和多突触传递 抑制痫灶的高频放电及其向周围扩散 常用抗癫痫药物简介 苯巴比妥 适应症治疗部分性发作的有效药物 主要用于强直阵挛发作 阵挛发作 对二者有强力的抗癫痫作用 其效果大致与卡马西平 苯妥英钠及丙戊酸钠相当对部分发作和肌阵挛发作也有效对老年患者的疗效好对失神发作基本无作用 并且苯巴比妥有加重失神发作的作用 常用抗癫痫药物简介 苯巴比妥 适应症长期以来一直作为强直阵挛发作 阵挛发作的一线抗癫痫药物 但由于对认知和记忆的损害 现已退为二线抗癫痫药物 以及由于其镇静作用 撤停反应 成瘾性及过量的危险性 苯巴比妥仅用于对其它一线抗癫痫药物无效的患者 常用抗癫痫药物简介 苯巴比妥 用法用量口服 成人常用量 每日90 180mg 可在晚上一次顿服 或每次30 60mg 每日三次 极量一次250mg 一日500mg 小儿常用量 每次按体重3 5mg kg或按体表面积125mg m2 肌肉注射或静脉注射 成人常用量 一次200 300mg 如静脉注射则速度不超过每分钟60mg 必要时6小时重复一次 药物撤停时需逐渐的缓慢撤停 常用抗癫痫药物简介 苯巴比妥 不良反应可引起微妙的情感变化 出现认知和记忆的缺损 长期用药 偶见叶酸缺乏和低钙血症 罕见巨幼红细胞性贫血和骨软化 大剂量时可产生眼球震颤 共济失调和严重的呼吸抑制 患者中约1 3 的人出现皮肤反应 多见者为各种皮疹 严重者可出现剥脱性皮炎和多形红斑 或Stevens Johnson综合症 中毒性表皮坏死极为罕见 有报道用药者出现肝炎和肝功能紊乱 长时间使用可发生药物依赖 停药后易发生停药综合征 常用抗癫痫药物简介 苯巴比妥 药物相互作用本品为肝药酶诱导剂 提高药酶活性 长期用药不但加速自身代谢 还可加速其他药物代谢 常用抗癫痫药物简介 丙戊酸钠 作用机理其作用机理尚未完全阐明 实验见丙戊酸钠能增加GABA的合成和减少GABA的降解 从而升高抑制性神经递质 氨基丁酸 GABA 的浓度 降低神经元的兴奋性而抑制发作 在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na 通道的作用 常用抗癫痫药物简介 丙戊酸钠 适应症全身性及部分性癫痫以及特殊类型的综合症的广谱抗癫痫药物 全身性癫痫适用于 失神发作 肌阵挛发作 强直阵挛发作 失张力发作及混合型发作 部分性癫痫适用于 简单部分发作 复杂部分性发作 部分继发全身性发作 特殊类型综合症 West Lennox Gastaut综合征 丙戊酸钠是失神发作 肌阵挛发作和全面强直阵挛发作的首选药物 丙戊酸钠注射液主要用于治疗癫痫持续状态和临时替代用药 例如等待手术时 常用抗癫痫药物简介 丙戊酸钠 用法用量口服制剂成人常用量 小剂量开始 一次200mg 一日2 3次 逐渐增加至一次300 400mg 一日2 3次 每日最大量为按体重不超过30mg kg 或每日1 8 2 4g 口服制剂小儿常用量 按体重计与成人相同 也可每日20 30mg kg 分2 3次服用或每日15mg kg 按需每隔一周增加5 10mg kg 至有效或不能耐受为止 常用抗癫痫药物简介 丙戊酸钠 不良反应常见不良反应表现为腹泻 消化不良 恶心 呕吐 胃肠道痉挛 可引起月经周期改变 较少见短暂的脱发 便秘 倦睡 眩晕 疲乏 头痛 共济失调 轻微震颤 异常兴奋 不安和烦躁 长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死 可使血小板减少引起紫癜 出血和出血时间延长 对肝功能有损害 引起血清碱性磷酸酶和氨基转移酶升高 应定期检查血常规 肝功能 偶有过敏 偶有听力下降和可逆性听力损坏 患癫痫的妇女使用丙戊酸钠治疗 所生的子代患先天畸形 包括面部畸形 神经管缺损及多重畸形特别是肢体 的机率均略有增高 常用抗癫痫药物简介 丙戊酸钠 药物相互作用丙戊酸可以增强苯二氮卓类药的药效 丙戊酸盐可提高苯巴比妥的血药浓度 抑制肝脏合成代谢所致 并且会出现镇静作用 特别是儿童 丙戊酸会降低苯妥因的总血浆浓度 但提高游离形态的苯妥因的血浆浓度 并可能出现药物过量的简介症状 丙戊酸从血浆蛋白结合位点上把苯妥因置换下来并降低它的肝脏代谢过程 丙戊酸可以加强卡马西平的毒性作用 曾有过丙戊酸与卡马西平联用时出现药物中毒的报道 丙戊酸可抑制拉莫三嗪的代谢 延长其半衰期 因而要适时调整药物剂量 降低拉莫三嗪的剂量 常用抗癫痫药物简介 丙戊酸钠 药物相互作用其它药物对丙戊酸的影响 有酶诱导作用的抗癫痫药物 如苯妥因 苯巴比妥 卡马西平 会降低丙戊酸的血浆浓度 联合治疗时应根据血药浓度来调整药物剂量 常用抗癫痫药物简介 氯硝西泮 作用机理氯硝西泮既抑制癫癎病灶的发作性放电 也抑制放电活动向周围组织的扩散 作用于中枢神经系统的苯二氮卓受体 BZR 加强中枢抑制性神经递质 氨基丁酸 GABA 与GABAA受体的结合 促进氯通道开放 细胞过极化 增强GABA能神经元所介导的突触抑制 使神经元的兴奋性降低 常用抗癫痫药物的利弊 氯硝西泮 适应症片剂 主要用于控制各型癫癎 尤适用于失神发作 婴儿痉挛症 肌阵挛性 运动不能性发作及Lennox Gastaut综合征 注射剂 主要用于控制癫痫全面强直阵挛发作持续状态和严重频发的癫痫发作 常用抗癫痫药物简介 氯硝西泮 用法用量片剂成人常用量 开始用每次0 5mg 每日3次 每3天增加0 5 1mg 直到发作被控制或出现了不良反应为止 用量应个体化 成人最大量每日不要超过20mg 片剂小儿常用量 10岁或体重30kg以下的儿童开始每日按体重0 01 0 03mg kg 分2 3次服用 以后每3日增加0 25 0 5mg 至达到按体重每日0 1 0 2mg kg或出现了不良反应为止 氯硝西泮的疗程应不超过3 6个月 常用抗癫痫药物简介 氯硝西泮 不良反应常见的不良反应 嗜睡 头昏 共济失调 行为紊乱异常兴奋 神经过敏易激惹 反常反应 肌力减退 较少发生的有 行为障碍 思维不能集中 易暴怒 儿童多见 精神错乱 幻觉 精神抑郁 皮疹或过敏 咽痛 发热或出血异常 瘀斑 或极度疲乏 乏力 血细胞减少 需注意的有 行动不灵活 行走不稳 嗜睡 开始严重 会逐渐消失 视力模糊 便秘 腹泻 眩晕或头晕 头痛 气管分泌增多 恶心 排尿障碍 语言不清 氯硝西泮可能引起依赖性 常用抗癫痫药物简介 氯硝西泮 药物相互作用与中枢抑制药合用可增加呼吸抑制作用 与易成瘾和其他可能成瘾药合用时 成瘾的危险性增加 与酒及全麻药 可乐定 镇痛药 吩噻嗪类 单胺氧化酶A型抑制药和三环类抗抑郁药合用时 可彼此增效 应调整用量 与抗高血压药和利尿降压药合用 可使降压作用增强 与西咪替丁 普奈洛尔合用本药清除减慢 血浆半衰期延长 与扑米酮合用由于减慢后者代谢 需调整扑米酮的用量 与左旋多巴合用时 可降低后者的疗效 与利福平合用 增加本品的消除 血药浓度降低 异烟肼抑制本品的消除 致血药浓度增高 与地高辛合用 可增加地高辛血药浓度而致中毒 新型抗癫痫药物 Vigabatrin 1989 英国 唑尼沙胺 1989 日本 拉莫三嗪 1991 欧洲 Felbamate 1993 美国 加巴喷丁 1993 妥泰 1995 英国 Fosphenytoin 1999 Tiagabine 1996 奥卡西平 1999 Levetiracetam 1999 普加巴林 Pregabalin 2006 常用抗癫痫药物简介 加巴喷丁 作用机制 是人工合成的能自由通过血脑屏障的拟GABA药物 可能与阻滞钠通道 并通过在细胞膜屏障部位与某些氨基酸 如苯丙氨酸等 竞争 增加GABA的合成 通过抑制支链氨基酸的氨基转移酶等发挥抗痫作用 可能通过增加脑内的 氨基丁酸 GABA 的含量来发挥作用 常用抗癫痫药物简介 加巴喷丁 适应症 主要用于12岁以上及成人常规抗癫癎药无效的癫癎病人的添加治疗 对复杂部分性发作及继发全身性发作特别有效 但对失神发作无效 甚至可加重发作 对光敏性 肌阵挛性发作亦无效 常用抗癫痫药物简介 加巴喷丁 用法用量每日900 1800mg 因为耐受性较好 可在短时间内增至最大剂量 一般成人始量为300mg d 5 10日增至900 l800mg 儿童可按100mg kg d 应用 因半衰期短 需每日3 4次服药 常用抗癫痫药物简介 加巴喷丁 不良反应嗜睡 头晕 共济失调 疲乏 眼震 头痛 副作用与剂量有关 常用抗癫痫药物简介 加巴喷丁 药物相互作用不为肝酶所代谢 也不诱导或抑制其他抗癫癎药物的肝代谢酶 不与蛋白质结合 因此与其他抗癫癎药合用不产生相互作用 常用抗癫痫药物简介 拉莫三嗪 作用机制是通过抑制兴奋性谷氨酸的作用来实现抗癫癎效应的 与苯妥英钠相似 拉莫三嗪阻断突触前膜电压依赖性钠通道 稳定细胞膜 从而抑制谷氨酸 天门冬氨酸及其他神经递质的释放 由于拉莫三嗪不是通过GABA的增加来达到抗癫癎效果的 故没有所谓的 GABA 不良反应 如嗜睡和中枢神经功能的抑制等 常用抗癫痫药物简介 拉莫三嗪 适应症单用拉莫三嗪治疗部分性 强直 阵挛性 失神发作 非典型失神 强直发作 失张力发作用于添加治疗难治性癫癎Lennox Gastaut综合征等 但肌阵挛性发作无效 部分重症病人尚可出现发作加剧 常用抗癫痫药物简介 拉莫三嗪 用法用量单独用药时 开始0 5mg kg d 渐加至2 10mg kg d 分二次 成人最大用量400 500mg 日 合并肝酶诱导性抗癫癎药物时 开始2mg kg d 渐加至5 15mg kg d 分二次 合并应用丙戊酸时 开始0 2mg kg d 渐加至1 5mg kg d 分二次 应缓慢加量以减少过敏性反应的产生 如在原已用药的基础上加用拉莫三嗪 则始量和加药速度可稍大稍快一点 儿童剂量为5 15mg kg d 由于半减期长 故日1 2次就可 在与丙戊酸合用时 用量减半 常用抗癫痫药物简介 拉莫三嗪 不良反应头晕 头痛 复视 共济共调 恶心 部分病人有视力模糊 嗜睡及皮疹 尚未见对血液及肝脏影响的报道 儿童服用可引起Stevens Johnson综合征 最常导致停药的副作用是变态反应性皮疹 通常表现为斑丘疹或多形红斑 常用抗癫痫药物简介 拉莫三嗪 相互作用丙戊酸可明显抑制拉莫三嗪的代谢 使拉莫三嗪半衰期延长有酶诱导作用的抗癫癎药物 卡马西平 苯妥英钠 可促进拉莫三嗪的代谢而使其半减期缩短 拉莫三嗪抑制卡马西平环氧化物的代谢 从而增加其浓度 这种相互作用的临床重要性不大 常用抗癫痫药物简介 左乙拉西坦 作用机制左乙拉西坦具有较独特的抗癫痫作用机制 与中枢神经元突触囊泡有特异性的结合位点 新近研究发现脑内突触囊泡蛋白SV2A是其发挥抗癫痫作用的独特位点 异于简单的离子通道阻滞剂或受体兴奋和 或 抑制剂 此特点与左乙拉西坦的临床疗效和不良反应较小密切相关 N 型钙通道阻滞作用和间接的增强GABA Gly抑制也参与部分抗癫痫机制 常用抗癫痫药物简介 左乙拉西坦 适应症作为合并用药治疗部分性发作和继发性全面发作的病人 对治疗肌阵挛和其他全面发作性癫痫也有效 欧盟已批准左乙拉西坦用作为新诊断癫痫患者部分性发作及肌阵挛癫痫的单一治疗药 常用抗癫痫药物简介 左乙拉西坦 用法用量左乙拉西坦为250mg 500mg及750mg的片剂 其一开始即可用500mg日2次的有效剂量 2周后根据病情加量 最大剂量为3000mg d 儿童用量为10 30mg kg d 常用抗癫痫药物简介 左乙拉西坦 不良反应是一种耐受性很好的药物 副反应出现于用药初4周常见与剂量有关的不良反应为嗜睡 疲倦 乏力 头痛及上呼吸道感染 其它少见的有抑郁 头昏 复视 不稳 协调困难 行为异常 激动 焦虑 不安 幻觉 健忘 情绪不稳 麻木 食欲减退 步态异常 恶心 还可见鼻炎 咽炎 鼻窦炎 肌或骨骼疼痛 血白细胞减低 红细胞及血红蛋白减低 它可通过乳汁 故哺乳者宜注意 常用抗癫痫药物简介 左乙拉西坦 药物相互作用左乙拉西坦无明显的药物相互作用 常用抗癫痫药物简介 托吡酯 作用机制阻断电压依赖型钠离子通道 增强GABA活性对谷氨酸受体的红藻氨酸 AMPA亚型具有拮抗作用轻度碳酸酐酶抑制作用 常用抗癫痫药物简介 托吡酯 适应症临床上主要用于单纯和复杂部分性发作及全身强直 阵挛性发作 此外 儿童Lennox Gastaut综合征及婴儿痉挛症也有效 常用抗癫痫药物简介 托吡酯 用法用量开始剂量25 50mg 日 每周增加25 50mg 有效剂量200 400mg 日 常用抗癫痫药物简介 托吡酯 不良反应包括头晕 嗜睡 焦虑 精神错乱 精神运动迟缓 一般发生在加量期 其它的副作用有少汗 无汗 肾结石及体重减轻 常用抗癫痫药物简介 托吡酯 药物相互作用对其它抗癫癎药物浓度无明显影响其它抗癫癎药物可能降低托吡酯的血药浓度 常用抗癫痫药物简介 奥卡西平 作用机制与卡马西平相同 电压敏感钠通道的阻滞可能是其作用机制还可能涉及兴奋性氨基酸的释放 常用抗癫痫药物简介 奥卡西平 适应症基本上同CBZ 可单药或添加治疗成人及儿童的部分性发作 单纯部分性 复杂部分性及继发全身性发作 常用抗癫痫药物简介 奥卡西平 用法用量成人初量300mg晚上服 然后以1周间隔增至日2次 每隔1周加300mg d 单药治疗平均日剂量600 1200mg 多药治疗时用900 3000mg 儿童初始8 10mg kg d分2次服 每周延长加量至平均维持量为30mg kg d 常用抗癫痫药物简介 奥卡西平 不良反应常见的有头痛 嗜睡 头昏 疲乏 恶心 呕吐 构音障碍 复视 震颤等 变态反应性皮疹明
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