AML的治疗进展.ppt

教授主任医师 中华医学会血液学分会委员中华医学会血液学分会感染学组副组长中华医学会江苏省血液学分会副主任委员江苏省血液病医疗质控中心 苏州市血液病医疗质控中心副主任研究方向 白血病的基础与临床研究 造血干细胞移植承担课题 国家科技支撑计划 卫生部科研专项课题 国家及江苏省自然基金以及江苏省六大高峰培养等基金 AML的治疗进展 孙爱宁苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所 AML 尽管初诊AML患者 3 7 诱导化疗有较高的缓解率 但多项国际回顾性研究显示小于60岁的年轻患者中5年OS仅40 45 AML危险分层及预后诱导治疗进展靶向治疗造血干细胞移植 AML危险分层 D hneretal InternationalAMLRecommendations ELN Blood 2010 115 3 453 74 AML现状 HematologyAm Soc Hematol Educ Program2015 579 583 较2015版新增内容 2016NCCN新增初诊AML诱导方案 FLAG IdaOptimizationofChemotherapyforYoungerPatientsWithAcuteMyeloidLeukemia ResultsoftheMedicalResearchCouncilAML15Trial A noOSbenefit 44 v37 P 0 2 B RFSwassignificantlybetterwithFLAG Ida 45 v34 P 0 01 BurnettAK JClinOncol2013 31 27 3360 3368 C FLAGIdasignificantlyreducedrelapse 38 v55 0 001 D therewasanexcessofdeathsinremissionintherecipientsofFLAG Ida 17 v11 P 0 02 FLAG Ida诱导治疗初诊AML 一疗程缓解率高 并降低复发率 因此在2016AMLNCCN中为2B类推荐级别 老年AML患者诱导方案 SAL60 研究提示对于老年AML 适当提高化疗强度有更好的获益随机对比中等剂量阿糖胞苷 米托蒽醌 IMA vs 标准剂量阿糖胞苷 100mg m2 柔红霉素 DA 作为诱导方案治疗 60岁AML患者 首要终点为CR 研究入组485例患者 中位年龄69岁 CR率分别为 IMAvs DA 55 vs 39 OR1 89 p 0 001 Abstract222 2015ASHAbstract222 靶向治疗 随着基因组学技术及二代测序的发展 我们对分子遗传学突变的认识有了重大飞跃 基因分子学异质性使得原本的染色体核型危险分层更为细化 从而使针对突变基因的靶向治疗成为可能 GrimwadeDBlood 2016 127 1 29 41 AML患者常见细胞遗传学及分子生物学标记 GrimwadeDBlood 2016 127 1 29 41 ProgressindefiningthemolecularlandscapeofAML AML缺乏创新的靶向治疗 目前关于AML的分子靶向制剂最新及最有前景的研究主要集中在FLT 3 IDH1 IDH2 FLT 3 Fms样酪氨酸激酶3 FLT3 的激活突变被认为AML中最常见的分子异常 目前所知的FLT3基因突变主要包括内部串联重复 ITD 突变和酪氨酸激酶结构域 TKD 点突变 FLT3 internaltandemduplications ITD MarkR LitzowBlood 2005 106 3331 3332 1 FLT3 ITD见于约25 成年AML 28 34 正常核型AML 与预后不良相关 2 由于FLT3 ITD的发生率及不良预后 FLT3 ITD TKD突变是近几年的研究热点 但却不知道抑制这种靶点是否能够带来OS的获益 针对FLT3 ITD的靶向治疗在进行中 已有许多 一代 抑制剂的临床尝试 包括索拉菲尼和舒尼替尼 以及进入后期临床试验的Lestartinib和Midostaurin 目前临床试验主要围绕Quizartinib Crenolani和ASP 2215 IncidenceandprogrosicimpactofFLT3 ITDmutationsinAMLsubgroups HematologyAm Soc Hematol Educ Program2013 220 226 索拉非尼联合3 7疗法治疗新诊断为AML的患者的有效性和耐受性 该项随机性 双盲 对照2期试验共纳入276名AML患者 年龄18 60岁 新诊断为AML且未接受过治疗 R lligC ServeH LancetOncology 2015 16 16 1691 1699 安慰剂组的中位无事件生存期是9个月 索拉非尼组为21个月安慰剂组3年无事件生存率是22 索拉非尼组为40 p 0 013 R lligC ServeH LancetOncology 2015 16 16 1691 1699 该试验表明 对于年龄 60岁的AML患者 标准疗法联合索拉非尼具有抗白血病的疗效 但同时毒性增加 这些研究结果证实了激酶抑制剂可能是一种AML有效的联合疗法 接下来为了明确索拉非尼未来在该类疾病治疗中的角色 仍需长期随访其总生存率及探究降低毒性的方法 另一项FLT3的临床研究 索拉菲尼联合化疗提高FLT3 ITD突变的老年AML患者的OS 这个二期研究入组83例患者 1年OS较历史数据有明显的提高 62 vs30 p 0 0001 ASH2015Abstract319 Blood201526 319 Midostaurin Midostaurin是个多靶点激酶抑制剂 包括FLT3 ITD TKD突变 该项前瞻 随机 双盲3期试验共纳入717名新诊断为FLT3突变的AML患者 并随机给予标准化疗 柔红霉素 阿糖胞苷 midostaurin 安慰剂诱导和巩固治疗 并维持治疗1年 治疗期间可给予移植治疗 57 的患者接受了移植 中位随访期为57个月 StarrP ASH2015AmHealthDrugBenefits 2016Feb 9 SpecIssue 1 21 CR率为59 M vs 54 P Midostaurin组 安慰剂组的中位总生存期分别为74 7个月vs25 6个月 P 0 0076 5年生存率分别为50 9 vs43 9 无事件生存期分别为8个月vs3 6个月 此研究有超过研究本身的重要临床价值 不仅说明FLT3是治疗靶点 同时说明靶向治疗在AML中可能是正确的 FLT3抑制剂 Quizartinb为二代FLT3抑制剂 具有高效选择性 对于复发 难治AML患者 每日剂量200mg 28天为1个疗程 可取得44 至54 的完全缓解 CR 率 中位缓解期达到11 3周至12 7周 Crenolanib可以作用于活化的FLT3环上 替代D835号氨基酸 每日200mg m2 d 每日3次 28天为1个疗程 CR率为23 ASP2215对FLT3 ITD 30 的AML患者被检测到FLT3 ITD 和FLT3 TDK都可以产生抑制作用 目前已有166个病例 每日300mg 总反应率57 CR率43 PR率15 如果将FLT3抑制剂联合化疗 可提高AML的长期无病生存 IDH1和IDH2 除了FLT3 IDH突变作为AML的治疗靶点也正成为研究热点 10 15 的成人AML患者中发现IDH突变 在正常核型患者中IDH2突变较为集中 但高达30 的IDH2突变患者在诊断时有异常核型 IDH2突变抑制剂AG 221公布了最新的1 2期临床研究结果 Abstract323 研究入组198例AML患者 181可评估疗效 中位年龄69岁 大部分为难治或复发AML 128 181 71 单药治疗的客观反应率 CR PR CRp CRi mCR 在RR AML 52 128 和总体人群 74 181 中均为41 52 128 2015ASHAbstract323 除了FLT3和IDH外 KIT PLK抑制剂 Volasertib Aurora激酶抑制剂 Barasertib 以及去甲基化药物也已经进入临床三期 除此之外 又报道几个新发现的潜在靶点 MTHFD2 Abstract443 或是新的治疗靶点 FLT3 ITD是其潜在分子标记物 CSF3R突变是在儿童AML患者中发现的新的潜在治疗靶点 Abstract174 与CEBPA常常伴发出现 靶向治疗的挑战 从基因水平识别AML的差异性 阐明疾病难治或复发的根本原因是制定精准化治疗的基石 AML的复发源于某些小克隆或优势克隆 把所谓的这些克隆分为三种可能 Abstract223 原始细胞群 少数白血病样细胞 LeukemiaImitatingCells LIC 前白血病干细胞 PreL HSCs 在复发的AML患者中发现这些引起复发的 克隆 是可预测的并且诊断时已经存在的 这样或许给初始治疗提供了指导 例如 大多单核细胞克隆对化疗敏感 它的复发是源于CD33 CD34 CD45RA 因此CD33的单抗是无效的 2015ASHAbstract223 原发AML pAML 和继发AML sAML 的基因组学是不一样的 Abstract86 分析496例患者 273为pAML 223为sAML 更多的pAML具有正常染色体核型 58 vs 37 P 0 002 更多的sAML有中等危险度和复杂核型 P 0 001 0 009 继发AML中更常见ASXL1 p 001 JAK2 p 014 CBL p 05 BCOR p 02 STAG2 p 003 SF3B1 p 04 SRSF2 p 001 和U2AF1 p 03 原发AML中更常见NPM1 p 001 FLT3 p 001 DNMT3A p 001 和IDH2 p 02 2015ASHAbstract86 对于原发难治AML 对化疗不敏感的始作俑者可能是白血病干细胞 LSC 对比分析难治AML和获得长期缓解AML的LSC的CD34 细胞群 难治AML的LSC中有99种基因失控 包括许多同源转录因子和Wnt及Hedgehog信号通路的基因 这些通路与维持干细胞的多源性有关 Abstract685 2015ASH Abstract685 AML在获得第一次缓解后建立完善的风险评估 除了细胞生物学 分子遗传学指标危险度分级以外 微小残留病灶 MRD 在缓解后治疗的选择方面得到了广泛的认可及重视 Hourigan C S 10 8 460 471 预后评估 流式细胞学检测MRD水平 累积复发率 CIR 在不同危险分组患者中的关系 低危组P 0 05 中危组P 0 001 高危组 P 0 007 MoniqueJClinOncol2013 31 31 3889 97 AML患者治疗后的参数 包括MRD以及获得缓解的水平为AML患者独立预后因素 注 completeremission CR CRwithincompleteplateletrecovery CRp CRwithincompletebloodcountrecovery CRi ChenX XieH WoodBL etal JClinOncol2015 33 11 缓解后的治疗选择 化疗or移植 MatthiasS JClinOncol2013 32 4 288 96 NRM OS RFS CRI MatthiasS JClinOncol2013 32 4 288 96 异基因SCT是AML最有效的缓解后治疗手段 45至59岁和 或高危组细胞遗传学的患者显著获益 治疗选择 入组760例患者 异基因移植n 337 化疗n 271 自体移植n 152 年龄40 60岁 疾病状态AMLinCR1 autoHSCTVSchemotherapy 54 3 versus40 3 at5years P 0 02 CornelissenJJ Leukemia 2014 29 5 517 525 治疗选择 中危组Allo及AutoVSCTP0 05 CornelissenJJ Leukemia 2014 29 5 517 525 治疗选择 alloHSCT是年龄40 60岁 中危及高危患者的首选治疗方式 而autoHSCT仍被认为是中危AML的一种治疗选择 CornelissenJJ Leukemia 2014 29 5 517 525 治疗选择 CornelissenJJ NatureReviewsClinicalOncology 2012 9 10 579 90 MRD与分子遗传学预后相结合治疗选择 复发 难治AML 复发 难治AML FelicitasThol Blood 2015 126 3 319 327 如何优化AML异基因移植治疗 移植预处理方案 RICvs MAC EBMT的研究 1997 2001 N 836 MAC n 621 RIC n 215 3 yOS MAC45 vsRIC41 Blood 2006 108 836 846 EBMT的回顾性研究 1995 2005 N 1333 MAC n 500 RIC n 833 4 yOS MAC30 vsRIC32 RIC与MAC两组患者的OS无明显差异 但RIC组NRM明显降低 而复发风险增加 JClinOncol2010 28 405 411 预处理方案 RICvs MAC 2015ASH最新研究专场 late breakingabstracts LBA 发布了一项关于比较清髓和减低剂量强度预处理方案的异基因造血干细胞移植治疗MDS和AML的多中心随机 期临床研究 LATE BREAKINGABSTRACTSBlood2015126 LBA 8 预处理方案 RICvs MAC 处于缓解期的AML和MDS患者 与清髓方案 MAC 比较 减低剂量的预处理方案 RIC 具有高复发率和低治疗相关死亡率的特点 但MAC组有无复发生存率的优势 提示能够耐受MAC治疗的尽可能去选择MAC 尽管RIC移植后患者的生活质量更高 但MAC组患者相对于RIC组患者的总体获益最终使该试验提前终止 LATE BREAKINGABSTRACTSBlood2015126 LBA 8 供体的选择 HaploidenticaltransplantwithPosttransplant cyclophosphamidevsmatchedunrelateddonortransplantforacutemyeloidleukemia StefanO Ciurea Blood 2015 126 8 1033 1040 MAC组P 0 14 RIC组P 0 001 MAC组P 0 37 RIC组P 0 001 NRM NRM RI RI 供体的选择 MAC组P 0 38 RIC组P 0 71 OS OS StefanO Ciurea Blood 2015 126 8 1033 1040 半相合移植与无关供体移植组无论MAC或RIC OS均无显著差异 供体的选择Haploidentical versusidentical siblingtransplantforAMLinremission amulti centre prospectivestudy YuWang Blood2015 DFSP 0 34 OSP 0 36 NRMP 0 13 CIRP 0 98 同胞全相合与单倍体移植相比 DFS OS NRM CIR均无显著差异 供体的选择 粒系植入时间P 0 004 巨核系植入时间P 0 001 II IVGVHDP 0 001 cGVHDP 0 001 虽然两组OS无显著差别 但同胞全相合移植组的急性及慢性GVHD发生率均显著低于半相合组 故同胞全相合供者仍作为首选 analyzedin161haploidenticalhematopoietictransplants121foracutemyeloidleukemia AML 40foracutelymphoblasticleukemia ALL performedbetween1993and2012 69patientsreceivedtransplantsfromNKalloreactivedonors92patientsfromnon NKalloreactivedonors iKIR HLA错配和aKIR活化在异基因造血干细胞移植中的作用 AntonellaM Blood 2015 125 20 3173 82 KIR存在于人的NK细胞和部分T淋巴细胞的表面包括抑制型受体 iKIR 和激活型受体 aKIR 调节NK细胞和T淋巴细胞的功能 人的KIR基因多态性十分丰富 AA和B X两种单体型 AntonellaM Blood 2015 125 20 3173 82 EFS RI NRM 感染死亡率 iKIR HLA错配和aKIR活化在半相合造血干细胞移植中能显著降低NRM AML Tel B X单体型 KIR2DS1和或KIR3DS1 与Tel A A单体型在EFS NRM以及感染相关死亡率方面均有显著差异 AntonellaM Blood 2015 125 20 3173 82 供者年龄Theeffectofdonorcharacteristicsonsurvivalafterunrelateddonortransplantationforhematologicmalignancy P 0 001 A 18 32岁B 33 50岁C 50岁 选择成人无关供者时 供者的年龄和供受体HLA匹配是非常重要的 其他特征如性别 经产数和巨细胞病毒血清状况均与生存不相关 KollmanC Blood 2016 127 2 260 267 患者年龄 德国一项回顾性研究入