来曲唑后续强化治疗课件.ppt

来曲唑后续强化辅助治疗在乳腺癌中的应用 5年他莫昔芬辅助治疗结束后 继续来曲唑治疗是否获益 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药 重新开始来曲唑治疗是否获益 谁将会从后续强化治疗中获益更多 最佳的后续强化治疗持续时间 MA17试验可以回答的问题 MA17试验可以回答的问题 5年他莫昔芬辅助治疗结束后 继续来曲唑治疗是否获益 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药 重新开始来曲唑治疗是否获益 谁将会从后续强化治疗中获益更多 最佳的后续强化治疗持续时间 NSABPB 14试验 延长他莫昔芬治疗无益 Fisheretal JNatlCancerInst 2001 93 684 690 TAM长期应用子宫内膜癌 缺血性心脏病和缺血性脑血管病发生率更高 P 0 03 无病生存率 100 90 80 70 60 50 0 1 2 3 4 5 6 7 事件数患者数安慰剂569106他莫昔芬583137 P 0 07 总生存率 死亡患者数3957 0 1 2 3 4 5 6 7 82 78 94 91 100 90 80 70 60 50 MA 17试验 试验设计 主要终点 DFS次要终点 OS 安全性 生活质量亚组研究 骨密度 BMD 骨标记物 血脂谱 随机分组a 他莫昔芬 安慰剂qdb 来曲唑2 5mgqda 近5年的辅助治疗 5年后续辅助治疗 0 3个月 n 2575 n 2582 an 2575 疗效 2154 安全性 bn 2582 疗效 2145 安全性 Gossetal NEnglJMed 2003 349 1793 Gossetal JNatlCancerInst 2005 97 1262 确诊乳腺癌 N 5157 绝经后ER 和 或PgR 任何淋巴结状态ECOGPS 0 2在随机分组时无复发 MA 17试验 早期和最终分析 早期分析1中位随访 27 5个月DFS HR 0 61 P 0 001OS HR 0 76 P 0 25试验揭盲 安慰剂组可以接受来曲唑治疗 最终分析2中位随访 30个月DFS HR 0 58 P 0 001DDFS HR 0 60 P 0 002OS HR 0 82 P 0 3 1 Gossetal NEnglJMed 2003 349 1793 2 Gossetal JNatlCancerInst 2005 97 1262 他莫昔芬N 5187 5年 中位随访时间 月 30月ITT分析 64月ITT分析 来曲唑n 2593 2003年10月 MA17试验中期分析公布 文章公开发表在NEnglJMed上由于来曲唑的卓越疗IDMC要求试验提前揭盲 随后2 3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗 0 3个月 R Gossetal JClinOncol 2008 26 1948 安慰剂n 2594 MA17揭盲后ITT分析 来曲唑 PLAC LET n 1579 来曲唑n 2457 安慰剂 PLAC n 804 54月ITT分析 27 5月ITT分析 MA 17试验 54个月ITT分析 UpdateofIngleetal JClinOncol 2006 24 18S 15s Abstract549 HR 风险比 CI 可信区间 DFS 无病生存 DDFS 无远处转移生存 OS 总生存 CBC 对侧乳腺癌 尽管2 3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗 仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势 MA 17试验 64个月ITT分析 a多变量分析 包括所有因素的分层Cox回归分析b包括试验分层因素 受体状态 淋巴结状态 之前接受的辅助化疗 的分层时序检验Ingleetal AnnOncol 2008 19 877 尽管2 3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗 仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势 MA17ITT分析小结 27 5个月的结果显示来曲唑后续强化治疗疗效显著 导致了试验的早期揭盲长期随访中 尽管安慰剂组有2 3的患者换用来曲唑 ITT分析中仍然显示DFS的优势因此 来曲唑后续强化治疗对控制早期乳腺癌辅助治疗5年后的复发至关重要 已被StGallen和NCCN等指南推荐 MA17试验可以回答的问题 5年他莫昔芬辅助治疗结束后 继续来曲唑治疗是否获益 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药 重新开始来曲唑治疗是否获益 谁将会从后续强化治疗中获益更多 最佳的后续强化持续时间 他莫昔芬N 5187 5年 中位随访时间 月 30 64 来曲唑n 2593 揭盲 目的 在他莫昔芬治疗后一段时间 1 7年 才开始来曲唑治疗比较PLAC LETvsPLAC的疗效和安全性非随机的探索性研究揭盲后的治疗组的基线特征不同 但PLAC LET组患者具有较高的复发风险 由于存在不平衡 因此在多变量分析中需要对主要变量进行分析 0 3个月 LEA报告 R Gossetal JClinOncol 2008 26 1948 安慰剂n 2594 MA 17试验 延迟后续辅助治疗 试验设计和入组人群 来曲唑 PLAC LET n 1579 来曲唑n 2457 安慰剂 PLAC n 804 MA 17试验 延迟后续辅助治疗 疗效结果a P 0 0001 P 0 004 P 0 0001 P 0 004 DFS DDFS OS CBC a对基线特征不同的非随机患者进行探索性分析Gossetal JClinOncol 2008 26 1948 从原始随机分组的时间开始进行计算 排除在揭盲前死亡或者复发的患者 与安慰剂相比风险的降低程度 MA 17试验 延迟后续辅助治疗 结论 绝经后激素依赖性乳腺癌患者在完成他莫昔芬治疗后一段时间 1 7年 才开始接受来曲唑后续辅助治疗 仍能获得DFS DDFS OS的显著改善 因此这类人群应考虑接受这种治疗方案的治疗 Gossetal JClinOncol 2008 26 1948 MA17试验可以回答的问题 5年他莫昔芬辅助治疗结束后 继续来曲唑治疗是否获益 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药 重新开始来曲唑治疗是否获益 谁将会从后续强化治疗中获益更多 最佳的后续强化持续时间 后续强化治疗中谁将获益更多 考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态 后续强化治疗中谁将获益更多 考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态 MA17试验 30个月ITT分析 来曲唑的临床获益具有统计学意义 UpdateofGossetal JClinOncol 2004 22 suppl 847 Gossetal JNatlCancerInst 2005 97 1262 Dodwell CancerTreatmentReviews 2008 34 137 144 OS 淋巴结阴性并未转换为OS获益 可能与这组人群预后较好 死亡事件少有关 MA 17试验 延迟后续辅助治疗 按照淋巴结状态进行的亚组分析 a在每一淋巴结亚组中 包括接受PLAC LET治疗的患者 以及接受PLAC治疗的患者UpdateofRobertetal JClinOncol 2006 24 18S 15s Abstract550 对于淋巴结阳性患者在这3个终点中均观察到PLAC LETvsPLAC相比的显著改善 与总体结果相一致 考虑因素淋巴结状态淋巴结阳性和阴性均获益 淋巴结阳性获益更多初诊时月经状态 后续强化治疗中谁将获益更多 考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态 后续强化治疗中谁将获益更多 MA 17试验 绝经前妇女接受来曲唑后续强化治疗 Goss Abs 13 他莫昔芬 5年辅助治疗 5年后续强化治疗 来曲唑2 5mgqd n 2582 安慰剂qd n 2586 绝经前 n 889 a 50岁未绝经 TAM治疗开始时行双侧卵巢切除b 50岁未绝经 辅助化疗或TAM治疗时出现闭经 诊断时月经状态 绝经后 n 4 277 a 50岁 诊断时已经绝经b 50岁闭经 开始TAM治疗时医生判断为绝经后c LH FSH水平处于绝经后水平 n 5 168 所有绝经后患者 0 3个月 绝经前患者更高危 8Goss Petal JClinOncol 2008Apr20 26 12 1948 55 绝经前 后妇女后续强化均获益 绝经前妇女获益更多 HR 0 25P 0 0001 HR 0 69P 0 0008 424 465 2157 2120 75 80 85 90 95 100 绝经前 绝经后 来曲唑 安慰剂 无事件发生率 4年 绝经前vs绝经后HR 0 39P 0 02 DFS N 10 1 3 3 4 8 2 5 2 8 HR 0 42P 0 03 HR 0 65P 0 02 HR 0 36P 0 19 HR 0 85P 0 4 OS DDFS 绝经前 绝经后 绝经前 绝经后 TAM辅助治疗结束后1 6年 延迟后续强化治疗仍然有效 绝经前 后乳腺癌均获益 绝经前患者获益更多 HR 0 39P 0 007 HR 0 36P 0 0003 HR 0 15P 0 02 HR 0 45P 0 03 HR 0 51P 0 53 HR 0 28P显著 290 135 1288 669 DFS DDFS OS 86 88 90 92 94 96 98 100 来曲唑 安慰剂 无事件发生 5年 绝经前 绝经后 绝经前 绝经后 绝经前 绝经后 N 8 2 3 0 5 9 2 2 0 8 5 1 290 290 135 1288 1288 669 669 135 后续强化治疗中谁将获益更多 考虑因素淋巴结状态初诊时月经状态绝经前与绝经后均获益 绝经前获益更多 MA17试验可以回答的问题 5年他莫昔芬辅助治疗结束后 继续来曲唑治疗是否获益 他莫昔芬辅助治疗结束后长期停药 继续来曲唑治疗是否获益 谁将会从后续强化治疗中获益更多 最佳的后续强化持续时间 MA 17R研究 AI治疗的持续时间 10年vs5年AI辅助治疗 任何AI 安慰剂 来曲唑 按照之前是否接受他莫昔芬治疗进行分层 他莫昔芬 5年 5年 0 2年 3 5年 5年AI 5年AI 5年AI 2年他莫昔芬 5年他莫昔芬 NSABPB 42试验 5年AI或者5年他莫昔芬序贯AI治疗之后接受来曲唑vs安慰剂后续治疗 Mamounasetal ClinBreastCancer 2006 7 416 ER 和 或PgR 的绝经后妇女完成5年AI或者他莫昔芬 AI治疗 组1每天接受安慰剂治疗 5年 组2来曲唑2 5mg d 治疗5年 分层 淋巴结阳性vs淋巴结阴性 他