β受体阻滞剂科室会PPT课件.ppt

受体阻滞剂在心血管疾病中的应用 1 目录 心血管事件简述 阻剂概述 阻剂临床应用爱络 艾司洛尔简述病例分享谢谢 2 心血管事件链 心血管事件链 是国际医学界近年来对心血管疾病防治过程中的一个极为重要的观念更新 它由美国著名心脏病学专家Braunwald教授首次提出 是心血管疾病因果相联 递进发展 级联反应的一个病理过程 这反映了各种导致心血管疾病的危险因素造成了动脉粥样硬化发生 软斑块破裂 进一步出现心肌梗死 致命性心律失常 慢性心衰 甚至最终死亡的全过程 3 心血管事件链 危险因素 高血压糖尿病 高脂血症吸烟 胰岛素抵抗 动脉粥样硬化左心室肥厚 心肌梗死 心室重构 心室扩大 充血性心力衰竭 心律失常 终末期心脏病 死亡 AdaptedfromDzauV BraunwaldE AmHeartJ 1991 121 1244 1263 4 神经激素刺激内皮功能障碍心肌细胞毒性血管收缩肾钠潴留 病理性重构 左心室损伤 EF值下降 死亡 慢性心衰 临床表现 呼吸困难乏力水肿 心律失常 泵衰竭 高血压心肌病瓣膜病CHF病因的40 冠心病CHF病因的60 心血管疾病的病理进展AdaptedfromCohnJN NEnglJMed 1996 335 490 498 5 阻滞剂历史 第一个 阻滞剂加快心率而不是减慢心率 1958年美国礼来公司 EliLilly 在寻找抗哮喘药物时发现二氯异丙肾上腺素 DCI 有太过强大的内源拟交感活性第一个有用的 阻滞剂因致癌很快被淘汰 1962年丙萘洛尔在遴选38174个相似的化合物后脱颖而出SirJamesW Black 英国捷利康公司 站在前人肩膀上第一个长期使用 安全可靠的 阻滞剂是普萘洛尔SirJamesW Black因此获得诺贝尔医学生理学奖 ScholzH ZKardiol2002 91 suppl4 IV34 IV42 6 blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago 自从200年前发现洋地黄以来 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破 TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack sworkdeclared1988 1988年SirJamesBlack获得诺贝尔医学生理学奖 7 艾司洛尔引入易水解基团 1962年 1948年 拟交感活性 ISA 有些 肾上腺素受体阻断药与 受体结合后除能阻断受体外尚对 受体具有部分激动作用 8 受体阻滞剂对神经体液的调解 AngiotensinII Renin AngiotensinSystem RAS 肾素 血管紧张素系统 Norepinephrine SympatheticNervousSystem SNS 交感神经系统 RASInhibition RAS抑制 Blockade 阻滞 DiseaseProgression 病程进展 肾脏 1受体 9 受体阻滞剂对心脏的保护作用 10 受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用抗心肌缺血作用改善心脏功能和左室结构抗肾素血管紧张素系统 的不良作用抗高血压作用抗血小板聚集作用降低心肌氧化及应激作用 11 受体阻滞剂在心血管疾病中的适应症 一 高血压二 心力衰竭三 冠心病四 心律失常 12 血压 心排血量x周围血管阻力 高血压 心排血量增加和 或周围血管阻力增加 前负荷 体液容量 肾 钠潴留 外源性钠摄入 遗传因素 心肌收缩力 心率 血管收缩 交感神经系统 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 KaplanNM CurrOpinNephrolHypertens1994 受体阻滞剂的临床应用 高血压 13 受体阻滞剂临床应用 高血压 TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention Detection Evaluation andTreatmentofHighBloodPressure美国预防 监测 评估与治疗高血压联合委员会第7次报告 JNC7 14 理想血压 正常血压 临界高血压 高血压 正常血压 高血压前期 高血压 15 改变生活方式降压 目标值为140 90mmHg 糖尿病或者慢性肾脏疾病的患者目标值为130 80mmHg 上述目标未达到 进行药物治疗 没有某种药强适应症的一级高血压 多采用噻嗪类利尿剂或ACEI ARB 受体阻滞剂 CCB 没有某种药强适应症的二级高血压 多采用噻嗪类利尿剂联合ACEI ARB 受体阻滞剂 CCB其中的一种 如果有某种药物的强适应症 采用该种降压药 必要时联合其他降压药 上述措施采取后仍未达到血压目标值 增加药物剂量或者联合更多药物 具体方案遵医嘱 16 受体阻滞剂在治疗高血压中的强适应症 受体阻滞剂的强适应症包括心功能不全 心肌梗死后 存在冠心病的高危因素 糖尿病 强适应症 心功能不全 心肌梗死后 存在冠心病的高危因素 糖尿病 慢性肾脏疾病 预防中风复发 17 JNC7 强制性适应症的降压治疗 缺血性心脏病最常见的高血压靶器官损害形式高血压并稳定型心绞痛 一线用药 受体阻滞剂 血压控制不佳或者存在禁忌症时 长效CCBs高血压并急性冠脉综合征 不稳定心绞痛或AMI 一线用药 受体阻滞剂和ACEI 可再加用其他高血压并心梗后二级预防 一线用药 ACEI 受体阻滞剂和安体舒通 同时应加用强化调脂和阿司匹林治疗 18 JNC7 强制性适应症的降压治疗 糖尿病为获得靶目标血压低于130 80mmHg 通常需要2种或以上降压药物联合使用 噻嗪类利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARBs和CCBs可减少糖尿病的CVD和卒中的发生 ACEI或ARBs可延缓糖尿病性肾病 减轻白蛋白尿 ARBs可减轻微量白蛋白尿 19 20 JNC7 强制性适应症的降压治疗 心力衰竭1 ACC AHA分级为A级时 ACEI类2 ACC AHA分级为B级时 EF 40 ACEI类合并 受体阻滞剂3 ACC AHA分级为C级时 ACEI类合并 受体阻滞剂 醛固酮受体拮抗剂可使病人受益 4 ACC AHA分级为D级时 正性肌力药物或者心脏移植 21 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 受体被激动后与G蛋白耦联 激活腺苷酸环化酶 促进cAMP生成 cAMP增加后 使蛋白激酶A磷酸化 K 外流 Na 内流 Ca 内流 22 交感激活对心室肌动作电位的影响 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放 可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流 加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流 增加了其他离子流的跨膜流动 If 起搏电流 23 AR阻滞剂阻断了 AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用 Na 内流 K 外流 Ca 内流 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 类似IV类药 类似I类药 类似III类药 24 阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制 作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响 因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结 房室结作用明显 对心房肌 心室肌的影响较小 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 25 对窦房结的作用自动化除极的去极化速率 自动化除极的最大舒张期电位 负 自动化除极的阈电位 负 对窦速 窦房折返性心动过速治疗作用好 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 26 对房室结的作用明显延长房室结不应期 减慢传导在室上性心动过速的治疗中 对房室结依赖性的折返性心动过速 旁路不前传的隐形预激综合征 房室结双径路 房室结参与的快速心室率 房速 房扑 房颤 疗效较好 受体阻滞剂治疗心律失常的机制 27 受体阻滞剂在治疗慢性心衰中的作用 2013年意大利发表的一篇关于 受体阻滞剂在慢性心衰中的作用的综述中指出 受体阻滞剂用于有症状的慢性心衰和心肌收缩功能下降 除非有禁忌症 多中心 随机对照的临床试验已经证实 卡维地洛 美托洛尔琥珀酸盐 比索洛尔在慢性心衰中的作用 受体阻滞剂可以再分子水平对抗肾上腺素系统的活性 许多meta分析已经证实这一点 另外 受体阻滞剂所特有的扩张血管 增加NO的释放 抗氧化以及抑制血管平滑肌的增殖均有利与心衰的治疗 特别是年老的患者 卡维地洛还可以改善糖尿病患的胰岛素抵抗 28 1 该篇综述中列举了多项随机对照的研究结果 结果显示 卡维地洛 美托洛尔琥珀酸盐 比索洛尔在改善心衰中的作用 2 该篇综述的局限性在于 列举的试验在1993 2005年之间 而且入组的患者的EF值小于40 29 1 发表在2014年3月的一篇关于 受体阻滞剂在射血分数保留的心衰中的meta分析中指出 受体阻滞剂可以降低射血分数保留的心衰 HFpEF 40 的病死率 但是不能改善其住院率 2 关于HFpEF 早期定于为射血分数35 50 现在的观点不统一 2008年欧洲指南的定义为EF 45 而美国心脏病学会的定义为 40 本文中HFpEF采用后一种概念 3 受体阻滞剂在HFpEF中的作用机制主要体现在降血压 控制心率和改善心肌缺血 30 2014年中华医学发表的心衰指南中提出 无论是射血分数保留的心衰和射血分数下降的心衰 都可应用 受体阻滞剂 但是在NYHA 时需要谨慎 31 受体阻滞剂在冠心病中的应用 冠心病可分为稳定性冠心病和ACS两大类 前者包括稳定型劳力性心绞痛和有 或无 症状的MI 后者包括ST段抬高的MI ST段不抬高的MI 以及不稳定性心绞痛 循证医学证据 适应症 1 受体阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石 所有此类患者均应长期应用 以控制心肌缺血 改善MI和改善生存率 无论既往有无MI病史 类推荐 证据水平B 2 慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压 既往有MI或者左心室功能低下患者应首选 受体阻滞剂 类证据 证据水平A 32 2020 3 21 33 受体阻滞剂在ACS中的作用 循证医学证据 34 受体阻滞剂在ACS中的作用 35 受体阻滞剂的选择 脂溶性 ISA 1 选择性或非选择性 剂型 36 脂溶性与水溶性 受体阻滞剂 37 1 导致迷走神经失活 CNS 2 增加交感神经活性 Heart b1 and 增加室颤和心源性猝死的可能性 降低心脏的电生理稳定性 心率 收缩力 收缩压 心肌缺血 Wikstrand17 165A 亲水性 受体 脂溶性 受体 下丘脑 亲脂性 受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常作用 可降低室颤的发生 同时会造成中枢神经系统症状 如嗜睡 多梦 38 内在拟交感活性 ISA 内在拟交感活性 ISA 有些 肾上腺素受体阻断药与 受体结合后除能阻断受体外尚对 受体具有部分激动作用 如 吲哚洛尔 拉贝洛尔 醋丁洛尔等 1 静息时 其ISA作用足以抗衡静息时阻滞交感神经冲动所引起的心脏抑制作用 故心率不减慢或减慢不多 第一个 阻滞剂二氯异丙肾上腺素 DCI 有太过强大的内源拟交感活性 因此心率增快而不是降低 2 运动时儿茶酚胺类增多 具有ISA的 阻滞剂的部分激动作用不能显示 阻滞作用此时发挥作用 故心率减慢 应用具有ISA的 阻滞剂心排出量下降较少 39 无内在ISA 高选择性的 1阻滞剂治疗MI疗效更佳 无ISA选择性 无ISA的 阻滞剂 30 20 10 YusufSetal ProgressCardiovasc Diseases1985 5 335 371 有ISA的 阻滞剂 0 死亡率降低 无ISA非选择性 有ISA选择性 有ISA非选择性 40 肾上腺素能受体亚型的分布与效应 41 阻滞剂的药理分类 42 国外医药 1997 18 5 278 83 受体阻滞剂药理特性比较 43 体内过程为一种超短效 高选择性 1受体阻滞剂受红细胞脂酶作用 使其迅速被代谢分布半衰期2分钟 消除半衰期9分钟88 以酸性代谢物的形式由尿排出 原形占2 AmericanHeatJournal1986 112 498 艾司洛尔 44 药理作用起效快 静注后1分钟开始起效超短效 终止滴注后10分钟 受体阻滞作用恢复50 20分钟作用消失 30分钟血流动力学效应恢复正常高选择性 40 100倍高剂量时 2受体抑制 治疗剂量 轻至中度COPD不引起气道阻力或痉挛 作用 减缓心率 降低收缩压 降低心肌耗氧量 降低左 右心室射血分数和静息时心排血量 AmericanHeatJournal1986 112 498 艾司洛尔 45 用药方法 负荷量 维持量 负荷量 维持量 5分钟达稳态血浓度 只给负荷量 作用不能持续 只给维持量 延长起效时间 30分达稳态血浓度 用药剂量 负荷量 0 5mg kg 维持量0 05 0 3mg kg min 若无效 4分钟后追加维持量剂量 AmericanHeatJournal1986 112 4982009年3月 阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 中华医学会心血管病学分会 艾司洛尔 46 静脉注射用 受体阻滞剂的应用 急性冠脉综合征高血压急症快速性心律失常 47 急性冠脉综合征 艾司洛尔 艾司洛尔首剂0 25mg kg缓慢静推 5 10min 必要时以0 025 0 15mg kg min维持 48 高血压急症 艾司洛尔 1 主动脉夹层 情况紧急时首先给予静脉给药 使血压快速降至目标水平 即收缩压10 120mmHg 心率降至安静时50 60次 分 艾司洛尔先给予负荷量0 5mg kg 2 5min后迅速起效 继以0 10 0 20mg kg min静滴 逐渐增大剂量以达到满意效果 2 高血压急症合并ACS时 受体阻滞剂即可减慢心率又可降低血压 减少心肌需氧量 初始治疗可选择短效制剂 如艾司洛尔 目标血压应小于130 80mmHg 血压缓慢下降 舒张压不要低于60mmHg 血流动力学不稳定者或者合并心源性休克或急性左心衰竭者 等收缩压稳定且大于110mmHg后再小心应用 3 高血压急症合并脑出血 此类患者也是 受体阻滞剂适应症 艾司洛尔先给予负荷量0 25mg kg 维持量为0 025 0 30mg kg min静滴 B类推荐 证据水平C 49 快速性心律失常 艾司洛尔 2004年欧洲心脏病学会 受体阻滞剂工作组 在总结了 受体阻滞剂近年的临床研究进展 欧美权威的学会如AHA ACC ESC的最新心血管疾病防治指南 发布了ESC 受体阻滞剂专家共识 共识指出 受体阻滞剂如倍他乐克为各种心律失常治疗的一线用药 表中列出了倍他乐克注射液是房颤控制心室率 室上性心律失常 室性心律失常以及预防心源性猝死的I类推荐用药 国内注射用倍他乐克已经退市 50 2014AHA ACC HRS房颤指南 心室率的控制 房颤 没有其他心血管疾病 Beta受体阻滞剂地尔硫卓维拉帕米 Beta受体阻滞剂地尔硫卓维拉帕米 Beta受体阻滞剂地高辛 Beta受体阻滞剂地尔硫卓维拉帕米 高血压或者射血分数保留的心衰 左心功能障碍或心衰 慢性阻塞性肺疾病 胺碘酮 51 病例分享 某女 84岁 因 咳嗽咳痰70余年 喘憋加重半年 发热1天 入院 在当地医院曾诊断为 支气管扩张 平素症状加重住院治疗 本次入院前因咳嗽咳痰加重伴发热在济南市中心医院给予抗感染 化痰及对症支持治疗 入院前1天再次发热入我院呼吸科治疗 入院后诊断为1 支气管扩张并感染 2 高血压病 3 脑梗塞 呼吸科治疗以 氨曲南 左氧氟沙星 抗感染 化痰及对症支持治疗 7月23日出现呼吸急促 喘憋 体温升高 最高体温达39 9 听诊双肺呼吸音粗 可闻及痰鸣音及干啰音 呼吸频率40次 分 给予气管插管接呼吸机辅助通气 52 7月22日心电图 53 7月23日心电图 54 7月23日的另外一张心电图 排除了室性心动过速 55 综合上述心电图分析 病人是房性心动过速 有高血压病史多年 我们应用艾司洛尔控制心率 应用艾司洛尔过程中 患者的心律有房速转为窦速 心率105次 分左右 继续应用艾司洛尔 患者的心率进一步下降 为89次 分 但是患者也出现一个新的问题 患者用艾司洛尔之前PR间期在150ms左右 而应用艾司洛尔后PR间期延长至200ms 因此我们在应用艾司洛尔的同时应注意复查心电图 56 心率转为窦速 心率105次 分 57 继续用艾司洛尔 心率降至89次 分 PR间期延长至200ms 需要严密监测 58 小结 1 临床应用心房颤动 心房扑动时控制心室率围手术期高血压窦性心动过速急性冠脉综合征 减少氧耗 缓解心肌缺血 59 2 用法用量首