慢乙型肝炎治疗路线图PPT课件.ppt

慢性乙型肝炎 CHB 治疗路线图 引言目的文献回顾 HBVDNA与预后相关自然史研究治疗的影响HBVDNA是治疗管理的关键指标i 病毒抑制的时间和强度治疗路线图概念总结与结论 内容 引言 HBV病毒感染的治疗一直是个挑战 因为慢性乙型肝炎 CHB 的并发症可用的治疗手段日益增加治疗指南指出了监测和评估治疗应答的重要性 然而目前还没有标准的治疗管理方法要建立新的治疗规范 我们需要弄清楚 病毒复制被长期抑制是否就实现了CHB的治疗目标 治疗过程中病毒抑制的程度能否预测疗效 24周时早期强效的病毒抑制能否预测疗效 路线图概念能否有助于实现CHB治疗的目标 目的 探索持续病毒血症和疾病进展之间的关系评估病毒抑制的程度和临床疗效之间的关系评价早期强效病毒抑制与临床疗效之间的关系回顾治疗过程中的管理策略 路线图的概念 为提高治疗应答提供了机会 文献回顾 HBVDNA与预后相关 i 自然史研究 未接受治疗的患者 基线HBVDNA水平与组织学活动指数 HAI 相关 回顾26个前瞻性的临床试验发现病毒载量水平与组织学分级具有统计学意义上的显著相关性 基线HBVDNA水平 log10copies mL r 0 78 P 0 0001 基线HAI Mommeja Marinetal2003 2 5 1 4 1 0 5 6 6 5 P 0 001 log 秩和检验 多元因素调整后危险度 0 10 20 30 40 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 随访年数 肝硬化的累计发生率 肝硬化 与基线HBVDNA相关台湾自然史研究 Iloejeetal2006 肝细胞癌 HCC 与基线HBVDNA水平相关台湾自然史研究 肝细胞癌的累积发生率 基线HBVDNA水平 copies mL HBsAg阳性 未接受治疗的患者 n 3 653 Chenetal2006 HBVDNA与预后相关的证据 自然史研究证实HBVDNA水平越低 肝组织学指标越好高HBVDNA水平可能是肝硬化和肝细胞癌的独立预测因素持续的HBV抑制可能降低发生肝硬化和肝细胞癌的长期风险 文献回顾 HBVDNA和预后相关 ii 治疗的影响 治疗和未治疗患者具有一致性HBVDNA可以作为疗效的标志 HBVDNA水平较基线下降的中位数 log10copies mL HAI较基线改进值 Mommeja Marinetal2003 接受治疗的患者 HBVDNA与组织学活动指数 HAI 相关 P 0 001 72周时的HBVDNA copies mL 用拉米夫定 聚乙二醇化干扰素alfa 2a 或者联合治疗HBeAg阴性患者48周 n 537 72周时组织学应答的患者 Marcellinetal2004 72周时的病毒抑制程度与组织学改善相关 105 329 116 208 月 13 21 5 Liaw2005 疾病进展的患者 病毒抑制显著影响疾病进展 用拉米夫定或安慰剂治疗HBeAg阳性的患者 n 651 病毒抑制改善临床预后病毒抑制与预后相关的研究报道 0 HBVDNA是治疗管理的关键指标 i 抑制HBVDNA的时间和强度 快速强效的HBV抑制是主要的治疗目标 预后 主要的治疗目标 延迟进展至肝硬化及HCC提高生存率减少耐药增加血清转化率改善肝脏组织学ALT水平正常化 持续抑制HBV复制到尽可能低的水平 Fontana2003 Gauthieretal1999 Keeffeetal2006 Liawetal2004 Liawetal2005 Mommeja Marinetal2003 Niederauetal1996 Yuenetal2001 72周HBVDNA 20 000copies mL患者 12周时血清HBVDNA水平 copies mL HBeAg 阴性患者 聚乙二醇化干扰素治疗48周 n 176 P 0 001 Farcietal2005 聚乙二醇化干扰素alfa 2a 12周时病毒抑制水平与72周时的HBVDNA应答相关 替比夫定及拉米夫定 早期 24周 强效病毒抑制与2年疗效相关 QL 检测下限 聚合酶链反应 PCR 检测不到 300copies mL用COBAS Amplicor 从锁定数据库来的初步数据 DiBisceglieetal2006 24周HBVDNA copies mL 在2年时PCR 阴性 HBeAg 阳性 n 921 HBeAg 阴性 n 446 QL 300 3log 3 4log 4log QL 300 3log 3 4log 4log 203 146 57 63 83 79 107 165 68 60 25 5 88 78 63 20 0 20 40 60 80 100 178 157 18 20 16 24 10 20 HBeAg血清转换只发生在此人群 周 HBVDNA中位数 log10copies mL 病毒学应答有预测疗效的可能性 Gauthieretal1999 拉米夫定 病毒学应答的强度与高HBeAg血清学转换率相关 n 183 n 54 n 81 n 107 2年血清转换率 24周血清HBVDNA水平 log10copies mL 替比夫定 早期病毒抑制与2年HBeAg血清学转换率相关 HBeAg 阳性患者 Hanetal2007 从锁定数据库的初步数据 47 159 8 34 14 117 2 15 48周血清转换率 24周HBVDNA copies mL HBeAg 阳性患者 BMSEntecavirAVDACBriefingDocument2005 恩替卡韦 早期病毒抑制与1年HBeAg血清学转换率相关 84 NiederauetalNEJM1996 HBeAg血清学转换能改善临床预后 IFN 治疗 患者生存率 无肝脏并发症的患者比率 Months Months 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN 治疗实现HBeAg消失的患者 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 治疗未实现HBeAg消失的患者 P 0 004 P 0 018 Accordingtotheproportionalhazardsmodel 早期强效病毒抑制可以降低耐药风险 Hadziyannisetal2006 Yuenetal2001 拉米夫定耐药患者 HBeAg 阳性患者 n 159 中位随访时间30个月 24周时HBVDNA水平copies mL 1 12 3 23 13 41 76 118 144周时阿德福韦酯耐药患者 HBeAg 阴性患者 n 114 48周时HBVDNA水平copies mL HBeAg 阴性患者 替比夫定耐药患者 n 178 n 16 n 18 n 10 DiBisceglieetal2006 替比夫定 早期强效病毒抑制减少2年时耐药发生 2年初步分析 24周HBVDNA水平 copies mL 300 300 3log10 3log10 4log10 5log10 HBV治疗目标预防肝硬化 肝衰竭及HCC提高生存率 Anti HBeAg血清转换 HBeAg 阳性 HBeAg 阴性 血清HBVDNA下降 ALT正常 HBeAg转阴 PCR阴性 HBsAg转阴 血清HBVDNA下降 ALT正常 HBsAg转阴 标志物 标志物 早期病毒抑制能作为未来治疗应答的标志 开始处方 PCR阴性 治疗路线图概念 建立CHB治疗路线图的基础 治疗过程中监测早期病毒学应答有助于识别应答不佳者提供时机调整治疗方案 以提高抗病毒疗效有助于实现个体化治疗可能改善长期预后 病毒学应答作为临床管理标志 目前的疗法有效且耐受性良好 需要进一步干预 未解决问题什么是治疗过程中的最佳疗效标志 什么时候是决策的最佳时机 治疗过程中方案改变的决策点是什么 采用什么样的初始治疗 加药治疗 专家组会议评估循征医学证据并制定了治疗建议 国际研讨会报告 管理慢性乙型肝炎口服治疗患者的路线图KeeffeEBetal 2007临床胃肠病学及肝病学 由专家组建议的路线图提出了CHB治疗管理的新流程 Keeffeetal2007 开始治疗 初始应答 从基线下降 1logIU ml 路线图概念12周病毒学应答的管理流程 继续治疗 原发治疗失败 从基线下降 1log IU ml 依从性差 依从性好 教育患者 改变治疗方案 12周 评估初始疗效 Keeffeetal2007 开始治疗 路线图概念24周病毒学应答的管理流程 完全应答PCR检测不到 部分应答 60 2000IU mL或 300 10 000copies mL 不充分应答 2000IU mL或 10 000copies mL 12周 评估初始疗效 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 定义为 300copies mL 路线图概念24周完全应答患者的管理 完全应答PCR检测不到 继续治疗每6个月监测一次 完全应答定义为 PCR检测不到 300copies mL 监测间隔可延长到6个月病情较严重的患者 每3个月或更频繁监测 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 定义为 300copies mL 路线图概念24周部分应答患者的管理 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 部分应答 60 2000IU mL或 300 10 000copies mL 加用另一种无交叉耐药的药物或继续每3个月监测一次 不充分应答 2000IU mL或 10 000copies mL 调整方案 完全应答 部分应答 不充分应答 路线图概念24周不充分应答患者的管理 24周 早期疗效预测指征 Keeffeetal2007 HBV治疗路线图关于临床监测的建议 每3个月监测一次如果患者在48周时取得完全应答 建议每6个月监测一次如果患者在48周时病毒载量继续下