中国药科大学海洋药学复习重点.doc

1. 药物代谢动力学（Pharmacokinetic，PK）是研究药物包括其代谢产物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄随时间的变化过程；应用动力学原理和数学处理方法对这一过程进行定量描述。2. 药物由给药部位进入机体产生药效，然后再由机体排出，其间经历了吸收（A）、分布（D）、代谢(M)和排泄(E)四个相互作用的基本过程，称为药物的体内过程。3. ADME研究与药代动力学研究有关联但不等同，一般情况下将ADME研究包含在PK研究之中。4. 药物代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除（elimination）；5. 药物的分布和消除又统称为处置（disposition)。6. 吸收、分布、排泄如果仅是药物发生空间位置上的迁移，统称为转运（transportation）；7. 被动转运是药物跨膜转运的最重要方式，药物根据膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的对侧仅此那个扩散性转运，又称为顺浓度转运。8. 主动转运是指药物靠生物膜中特异性蛋白载体（转运蛋白），由低浓度或低电位的一侧向较高侧转运的过程，又称逆流转运，如：P-糖蛋白。9. 舌下给药或直肠给药:虽然吸收表面积小，但这些部位的血液供应丰富，药物可迅速吸收进入血液循环，而不必首先通过肝。在胃肠道易被破坏或在肝中可被迅速代谢的药物，可以用这两种途径给药。如治疗心绞痛的硝酸甘油、控制支气管哮喘急性发作的异丙肾上腺素，可用舌下给药。10. 首过消除:药物进入体循环前首先经肝、胃肠道破坏而使其进入血循环的药量减少。11. 药物进入机体有两种方式从体内消除。一种是以原药形式从尿、粪等途径排出体外；一种是在酶的作用下代谢，形成代谢产物，最终以代销产物形式从尿、粪中排出体外。代谢是药物从体内消除的主要方式之一，药物在体内代谢又称之为生物转化。12. 药物在体内的代谢分为两个时相，第一相代谢（Phase ）和第二相代谢（Phase ）。相反应即氧化、还原或水解反应，是药物在一些酶的作用下，结构上引入或暴露出极性基团，如产生羰基、羧基、巯基、氨基等。该反应使大部分药物的药理活性灭活，但也有少数药物被活化而作用增强，甚至形成毒性的代谢物。相反应即结合反应，是原型药或其代谢物的极性基团，在酶的作用下与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等以共价键结合，生成水溶性高且极性强的代谢物，易于排出体外。13. 药物代谢酶分为两类，即特异性酶与非特异性酶。特异性酶具有专一性，如胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。非特异性酶主要指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶(MFO)，简称肝药酶。该酶系统由三部分组成：1）血红蛋白类，包括细胞色素P450、b5；2）黄素蛋白类，包括还原型辅酶-细胞色素P450还原酶、还原型辅酶细胞色素b5-还原酶；3）磷脂类，主要是磷脂酰胆碱。在小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等内也存在类似的微粒体代谢酶系。14. 细胞色素酶（肝药酶）的特点：选择性低，它能催化多种药物反应；变异性较大，受遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响，个体差异较大；活性易受多种因素的影响，活性可能会增强或减弱。15. 非临床药代动力学研究的主要内容:血药浓度-时间曲线测定药物的吸收、分布、排泄情况血浆蛋白结合特点生物转化对药物代谢酶活性的影响等16. 非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。17. 进行血药浓度测定时一般首选非啮齿类的大动物；18. 组织分布和排泄研究一般可采用操作方便的小鼠、大鼠。19. 血药浓度测定一般在有效剂量到安全剂量范围内至少选择3个剂量，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、低剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取，避免剂量过于集中。主要考察在所测试的剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性。20. 临床药理学研究包括3项内容：人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效学试验。其中药代动力学研究是临床药理学研究的主要组成部分，药效学研究也基于药代动力学研究的基础进行有效的延伸。21. 期临床试验有4个目的，分别为：评价耐受性，说明或描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，评估药物活性。就药代动力学而言，其具体目的是说明或描述药代动力学特征、探索药物代谢和药物相互作用。 22. 期药代动力学获取的数据：研究药物或活性代谢物的药代动力学特征(ADME)数据；剂量与血药浓度或靶位浓度的量效关系数据；与适应证治疗相关的常见合并用药的相互作用数据；性别或年龄对药代动力学的影响。23. 如果药物浓度和治疗效果相关，那么假设同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测量血液中药物的浓度，如获得相同的血药浓度-时间曲线则意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间的等效性，即生物等效性(BE)。24. 生物等效性研究方法包括体外和体内方法，按方法的优先考虑程度排列为药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床试验方法、体外研究方法。25. 以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价4个方面的内容。26. 受试制剂和参比制剂的选择：现行法规规定一般应选择国内已经批准上市的相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。27. 生物样本分析方法中免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质和多肽类物质的检测。28. 新药研发过程由3个阶段、4个步骤组成：靶位的发现、特性与评价(生物靶标阶段)；先导化合物的发现和优化(药物发现阶段)；ADMET(吸收、分布、代谢、排泄和毒性)、PK、PD研究(药物发现和开发阶段)；临床试验(药物开发阶段)。29. 生物样品分析方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效检测药物的实际水平。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目要求。30. 药品非临床研究质量管理规范(GLP)31. 药品临床试验质量管理规范（GCP）32. 全面质量管理（TQM）包括质量保证(QA)和质量控制(QC)33. 同位素示踪法(isotopic tracer method)是利用放射性核素作为示踪剂对研究对象进行标记的微量分析方法。 34. 标记化合物的命名，通常先指出标记部位，再指出标记核素，最后列出化合物名称，三部分中以二个短横相联接，如1-14C-醋酸。35. 比活度是放射性标记化台物的一个重要参数，通常以每毫摩尔分子所含放射性活度，即MBq或GBq(mCi或Ci)/mmol来表示，这种表示方法，有利于对分子量不同的化合物间比活度的大小进行比较。当某些复杂化合物分子量不确定时，则以每单位重量所含放射性活度如MBq或GBq/mg等来表示。36. 常用放射性核素：14C、35S、13N、32P等放射性核素37. 标记化合物的质量指标包括：放射核纯度、放射化学纯度、放射性比活度、生物活性和免疫活性以及标记位置和定量分布情况等。38. 同位素示踪技术在组织分布中的应用步骤A 选取实验动物，给予放射性标记的测试药物后，在预选择的时间点处死动物B 将动物冻干，切成不同的切片C 将动物切片的卡纸板放于成像板的光敏表面，一起放置于黑色塑料袋中曝光D 成像板用图像阅读机扫描，最后得到数字化的放射自显影图。E 利用软件分析计算给药后的不同时间点的器官或组织浓度列在表格里，可以绘制成浓度时间曲线或棒状图等。39. 免疫原与抗原区别：抗原是指能和专一抗体相结合的物质；而免疫原是指那些能引起主动免疫反应的抗原，即注入动物体内能诱发产生抗体的物质。抗原必须具备下列性质才可用作免疫原。40. 药物临床前安全评价动物急性毒性试验，研究动物一次或24 小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息。41. 最大无毒性反应剂量：即未见毒性反应剂量（No observed adverse effect level, NOAEL），指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量。42. 最小毒性反应剂量：动物出现毒性反应的最小剂量。43. 最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）：不引起受试动物死亡的最高剂量。44. 最小致死剂量（Minimal lethal dose, MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量。45. 半数致死量（Median lethal dose, LD50）：在一定试验条件下引起50%受试动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。46. 长期毒性试验具体包括以下五个方面：预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量反应关系和时间反应关系、可逆性等；判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。观察、检测指标1.一般观察：外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、食量、体重、给药局部反应、狗的心电图变化等。大鼠群养时，应将出现中毒反应的动物取出单笼饲养。发现死亡或濒死动物，应及时尸检。试验期间如动物发生非药物性的疾病反应时，应及时进行隔离处理。2 血液学指标：红细胞、网织红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板。3血液生化指标：天门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、血糖（GLU）、总胆红素（T-BIL）、肌酐（Crea）、总胆固醇（T-CHO）。4系统尸解和病理组织学检查：a脏器重量：一般应称取下列脏器和组织的重量并计算脏器系数：心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫、脑、前列腺。b病理组织学检查：对照组和高剂量组动物及尸检异常者应详细检查，其它剂量组在高剂量组有异常时才进行检查。内容包括：肾上腺、胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、脑垂体、前列腺、脑、脊髓、心、脾、胸骨（骨和骨髓）、肾、肝脏、肺、淋巴结、膀胱、子宫、卵巢、甲状腺、胸腺、睾丸（连附睾）、视神经。47. 化学药物刺激性、过敏性和溶血性是指化学药物制剂经眼、耳、鼻、口腔、呼吸道、关节腔、皮肤、直肠、阴道、静脉、动脉、肌肉、皮下、静脉旁和鞘内等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如过敏性和溶血性等）。 48. 过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。过敏性（超敏反应）分类：型又称快发或速发过敏型，由IgE介导，主要表现为荨麻疹、过敏性休克、支气管哮喘、变应性鼻炎、胃肠道与皮肤过敏反应等；型又称细胞毒型或溶细胞型，由IgG 介导，主要表现为库姆斯试验阳性的溶血性贫血，粒细胞减少和血小板减少性紫癜；型又称免疫复合物型或血管炎型，由IgG、IgM 介导，主要表现为局限性肺炎、血管炎、狼疮样反应、肾小球肾炎等；型又称迟发型或结核菌素型，由T 淋巴细胞介导，主要表现为接触性皮炎49. 溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。免疫性溶血是药物通过免疫反应产生抗体而引起的溶血，为型和型过敏反应；50. 溶血性试验方法：常规的体外试管法（肉眼观察法）配置血细胞悬液配置供试品溶液将供试品溶液及对照溶液与血细胞悬液混合每15min观察一次共观测3h判断有无溶血或凝聚的发生。一新药的发现途径经验积累：古代最常用的方法是靠“尝试”，通过“尝试”积累各种药物知识。这就是“神农尝百草”的办法。偶然机遇：能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药氯丙嗪的发现；青霉素的发现与产业化药物普筛药物再开发老药新用：Celgene公司的沙利度胺的再开发；非那斯提的再开发综合筛选：高通量筛选；高内涵筛选天然产品提取：采用最合适的化学方法将生药逐步分离。鉴定所得的各个组分，保留有效组分，弃去无效组分。将有效组分再作进一步分离，直到获得纯的结晶，或称单体。最后测定该纯结晶的化学结构。 定向合成：以它为先导化合物。在先导化合物的分子结构上进行各种化学修饰，研究化学结构与生物效应的关系，通过药理实验与数学计算，确定最佳结构，选定药物。代谢研究：药物代谢研究的结果又往往为设计和发现新药提供新的信息。药理机制研究：能为新药的发现提供又一条重要的途径。还能决定药物寻找的方向。利用毒、副作用：将某些药物的毒、副作用用于新的治疗目的。二药物临床前研究内容药学研究，包括包括制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准；药效学、毒理学（急性毒性、长期毒性）动物药代动力学等研究；另外还有综述资料和临床资料的撰写。三用大肠杆菌表达人重组胰岛素的设计1提取目的基因：查得人胰岛素序列，用人工合成方法合成目的基因2目的基因与运载体结合：用BamH酶来pBR322以产生这个酶的特异性黏性末端。同时用pBR322酶切割外源DNA使其产生同样的黏性末端。然后，通过T4DNA连接酶连接切割过的载体和外源DNA片段。由于载体和外源DNA上的黏性末端会立刻配对，DNA连接酶封闭切口，使两个DNA分子共价连接。3. 将目的基因导入受体细胞：受体细胞的预处理：氯化钙处理；大肠杆菌感受态细胞重组质粒的转化。4. 目的基因的检测和表达四临床前药效学研究应遵循的原则对照、随机、重复、均衡1对照原则（1）阴性对照空白对照，假处理对照（2）有效（或标准）对照或阳性对照（3）（实验）模型对照（4）配对对照（5）组间对照（6）历史对照与正常值对照2随机原则动物随机分组：抽签、拈阄等形式，但最好的方法是使用随机数字表、计算机器或计算机来产生。3重复原则试验的条件，如动物品系、实验模型和方法、观察指标、药物剂量、剂型、使用的试剂、仪器甚至是实验人员操作技术熟练程度等以及判断标难，应确保稳定、规范，控制一致，多次实验能获得近似的结果。（1）重现性在不同空间与时间条件下，按同样的实验方法和条件，可获得同样的实验结果；实验动物不同种属的重复。（2）重复数实验要有足够的次数或例数。一般，小动物（如小鼠、大鼠）每组1030例；大动物（犬、猫、羊、猴）每组510例。4均衡原则在单因素试验研究中，设法使对照组与试验组中的非试验因素尽量达到均衡一致，使试验因素的试验效应更能真实地反映出来；而在多因素试验研究场合，对照是指同一个试验因素各水平之间互为对照。五药物作用机制主要有哪几个方面？123456789六抗肿瘤评价药物活性指导原则1.质量标准 含义；分类；内容2原料药理化性质研究内容；多晶型制备、鉴定方法、研究意义；溶解度分类定义；分配系数研究意义；粉、粒定义；左、右旋定义。3鉴别 鉴别条件、灵敏度4原料及制剂检查包括内容安全性、有效性、均匀性、有关物质；杂质检查及其限度基本原则；溶出度测定程序；崩解时限；释放度。5原料及制剂分析色谱分析方法归类；药品分析方法验证内容（8项）；制剂分析定义。6杂质分析和残留溶剂检测化学试剂纯度与临床用药纯度区别；杂质来源；杂质限量控制方法；溶剂残留测定方法。7稳定性研究稳定性分类；试验方法；影响因素种类；加速试验；长期试验。1. 药品注册是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。2新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。3仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。4进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。5补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请6再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。2. 药品注册申请人（以下简称申请人），是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担民事责任的机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。办理药品注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药品注册的法律、法规及技术要求。两个以上单位共同作为申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请；申请人均为药品生产企业的，应当向申请生产制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请；申请人均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请。多个单位联合研制的新药，应当由其中的一个单位申请注册，其他单位不得重复申请；需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。3. 新药申请和仿制药品的申请，由所在第省级食品药品监督管理局受理，申请人报送有关资料，申请生产时应当报送生产现场检查申请。进口药品申请，应当向国家食品药品监督管理局行政受理服务中心直接报送有关资料和样品。4. 化学药品注册分类：1. 未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5. 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂。 5. 申报资料的要求：n 综述资料n 1.药品名称。n 2.证明性文件。n 3.立题目的与依据。n 4.对主要研究结果的总结及评价。n 5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。n 6.包装、标签设计样稿。n 7.药学研究资料综述。n 8.药材来源及鉴定依据。n 9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。n 10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。n 11.提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。n 12.生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。n 13.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。n 14.质量研究工作的试验资料及文献资料。n 15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。n 16.样品检验报告书。n 17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。n 18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。n 19.药理毒理研究资料综述。n 20.主要药效学试验资料及文献资料。n 21.一般药理研究的试验资料及文献资料。n 22.急性毒性试验资料及文献资料。n 23.长期毒性试验资料及文献资料。n 24.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。n 25.致突变试验资料及文献资料。n 26.生殖毒性试验资料及文献资料。n 27.致癌试验资料及文献资料。n 28.动物药代动力学试验资料及文献资料。n 29.临床试验资料综述。n 30.临床试验计划与方案。n 31.临床研究者手册。n 32.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。n 33.临床试验报告。6预防用生物制品注册分类n 1. 未在国内外上市销售的疫苗n 2. DNA疫苗n 3. 已上市销售疫苗变更新的佐剂n 4. 由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组份疫苗。n 5. 采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）n 6. 已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗n 7. 采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗n 8. 与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗n 9. 更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗n 10. 改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗n 11. 改变给药途径的疫苗n 12. 改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。n 13. 改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗n 14. 扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗n 15. 已有国家药品标准的疫苗7. 补充申请注册事项（选择）n 国家食品药品监督管理局审批的补充申请事项：n 1. 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号n 2. 使用药品商品名称n 3. 增加中药的功能主治、天然药物适应症或者化学药品、生物制品国内已有批准的适应症n 4. 变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径n 5. 变更药品规格n 6. 变更药品处方中已有药用要求的辅料n 7. 改变影响药品质量的生产工艺。n 8. 修改药品注册标准n 9. 替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材n 10. 进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更直接接触药品的包装材料或者容器；使用新型直接接触药品的包装材料或者容器n 11. 申请药品组合包装n 12. 新药的技术转让n 13. 修订或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目n 14. 改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等n 15. 改变进口药品的产地n 16. 改变进口药品的国外包装厂n 17. 进口药品在中国国内分包装n 18. 其他n 省级食品药品监督管理部门批准国家食品药品监督管理局备案或国家食品药品监督管理局直接备案的进口药品补充申请事项：n 19. 改变国内药品生产企业名称n 20. 国内药品生产企业内部改变药品生产场地n 21. 变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10事项外）n 22. 改变国内生产药品的有效期n 23. 改变进口药品制剂所用原料药的产地n 24. 变更进口药品外观，但不改变药品标准的n 25. 根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书n 26. 补充完善进