EGFR野生型晚期肺癌治疗的选择.doc

综述EGFR野生型晚期肺癌治疗的选择郭紫薇 梁莉北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科【摘要】尽管过去几年中非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗有着明显的进步，表皮生长因子受体活性突变的晚期肺癌患者给予其酪氨酸激酶抑制剂成为治疗的首选，不可避免的耐药出现，使得化疗仍然占有一席之地；但没有表皮生长因子受体活性突变的晚期肺癌患者占大多数，对于这部分患者的治疗仍然是首选化疗。因此，化疗晚期肺癌治疗中仍然至关重要。本综述意在介绍目前EGFR野生型晚期肺癌一线、二线治疗的选择，减少治疗中的盲目性。【关键词】晚期非小细胞肺癌；化疗； EGFR野生型（无突变）【Abstract】Despite remarkable advances in the targeted treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) over the past several years, chemotherapy remains of paramount importance in the treatment of advanced NSCLC. Even patients whose tumors contain EGFR activating mutations are treated with first line tyrosine kinase inhibitors, resistance invariably develops, with chemotherapy remaining the cornerstone of subsequent therapy. With the majority of advanced lung cancer patients not harboring actionable driver mutations with paired targeted agents that effectively improve outcomes, advancing chemotherapy regimens through rational drug combinations and discovery of new potent chemotherapeutics remains critical. This review highlights recent developments in novel chemotherapeutics and in chemotherapy strategies.【Key Words】Advanced non-small cell lung cancer; Chemotherapy; EGFR wild-type(negative)肺癌占癌症相关死亡率中的首位1。全球每年有超过130万的患者死于肺癌，80%以上的病人为非小细胞肺癌2，至少51%的肺癌患者被诊断为转移性肺癌。尽管过去几年中非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗有着明显的进步，但晚期NSCLC的化疗治疗仍然至关重要。多项研究3-8显示含有表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）激活突变的晚期肺腺癌患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）疗效优于化疗，这部分肺癌患者的中位生存时间可以达到3.5年9，有效地改善预后。NCCN指南推荐：EGFR突变阳性晚期肺癌患者的首选TKIs治疗,没有EGFR突变的患者则采取以化疗为主的综合治疗。EGFR活性突变存在与否决定了晚期肺癌治疗的选择，由于EGFR突变人群在高加索人群中占9-21%10，12，亚裔人群中占40%左右13,14，说明EGFR无突变（野生型）肺癌仍然占有大多数，因此，化疗在晚期肺癌治疗的地位不可或缺。本文综述了EGFR野生型晚期NSCLC的化疗进展。晚期EGFR野生型肺癌一线治疗自上世纪90年代中期以来，NSCLC的一线治疗获得了很大的进步。一些新药含铂方案(如泰素、多西他赛和吉西他滨联合顺铂或卡铂)已广泛用于晚期NSCLC的治疗。多项期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析（ECOG1594）15-18均显示，以铂类药物为基础的化疗优于最好的支持治疗，能够明显延长患者生存期，减轻症状，改善生活质量。但各新药与铂类联合的两药方案在一线治疗晚期NSCLC的疗效相同，各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。晚期NSCLC一线治疗的总体缓解率为20%50%，中位进展时间46个月，中位生存期为810个月，1年生存率为30%35%，2年生存率约为10%15%15-18。这些结果提示，单纯化疗的疗效似乎已经到达了“平台期”，无论药物的种类、给药的方式、剂量的强度和疗程的调整，都难以进一步提高疗效和改善预后。ECOG4599临床研究19给晚期NSCLC患者带来了新的希望。这个研究是将878例晚期NSCLC患者随机分到PC组（444例，接受紫杉醇:200mg/m2+卡铂：AUC=6；q3w方案化疗6周期）和PCB组（434例，在上述相同化疗基础上加用贝伐单抗15mg/kg,q3w）直至病情进展。结果显示，中位随访9.4个月，PC组、PCB组的有效率分别为10%、27%，无疾病进展分别为4.5个月、6.4个月，中位生存期分别为10.2个月、12.5个月，贝伐单抗的加入显著提高了患者的临床缓解率，延长了患者的生存期。这项研究具有划时代意义，揭开了肺癌靶向一线治疗时代的序幕。在欧洲进行的AVAIL研究20成为ECOG 4599的补充性研究，入组标准与ECOG 4599研究类似。AVAIL研究评价了不同剂量贝伐单抗联合吉西他滨+顺铂(GP)方案治疗B/期初治或复发的非鳞状上皮细胞NSCLC患者的效果。结果显示，与安慰剂组相比，安慰剂组、低剂量贝伐单抗组、高剂量贝伐单抗组的治疗有效率分别为20%、34%(P0.0001)、30%(P=0.0017)；无疾病进展时间安慰剂组为6.2个月，低剂量贝伐单抗组为6.8个月(P=0.0003，HR=0.75,95% CI 0.640.87)，高剂量贝伐单抗组为6.6个月(P=0.0456，HR=0.85，95% CI 0.731.00)；中位生存时间分别为安慰剂组13.1个月，低剂量贝伐单抗组为13.6 个月(HR=0.92，95%CI 0.771.10)，高剂量贝伐单抗组为13.4个月(HR=1.02，95%CI 0.851.22)。研究结果显示GP方案中加入贝伐单抗一线治疗晚期非鳞状上皮细胞NSCLC未改善总生存，作者分析其原因可能是后续治疗（化疗、TKIs、外科治疗和其他干预措施）干扰了生存期。在两项研究中发现，老年患者、鳞癌患者、有咯血或脑转移者使用该药有较高的风险。随着IPASS研究3结果的公布，NSCLC的一线治疗选择在短短数年内，获得了巨大的变化。研究证实21,22，腺癌、不吸烟、女性和亚裔等群体是TKIs一线治疗的优势人群。IPASS研究3，23是在不吸烟的亚裔腺癌患者群体中进行的临床试验。结果显示，在EGFR野生型肺癌中，紫杉醇+卡铂（PC）方案化疗优于吉非替尼治疗，两组有效率分别为23.5%和1.1%( P=0.0013)，PFS分别为5.5月和1.6月(P0.0001)，中位生存时间分别12.7月与11.2月(p=0.309)。虽然EGFR野生型肺癌采取化疗与靶向治疗最后的中位生存时间在统计学上没有差异，但绝对值相差1.5个月，也充分说明对于EGFR野生型晚期肺癌的治疗应该选择化疗。采用相似设计的FIRST-SIGNAL研究4得出的结论与IPASS基本一致。随后在EGFR突变人群中进行的6项研究3-8，进一步证实了EGFR的突变状态是决定EGFR-TKI一线疗效的关键因素,已经写入NCCN指南，这些结果无疑是NSCLC领域新的里程碑。在未经选择人群中进行的研究3,4,24分层分析中发现，EGFR无突变的患者，化疗可以明显延长无疾病进展时间，因此，对于EGFR野生型NSCLC患者仍是首选化疗（见表1）。由于EGFR野生型肺癌仍然占有大多数，化疗在晚期肺癌治疗的地位不可或缺。表1 EGFR野生型肺癌患者一线化疗与靶向治疗的比较EGFR t(-)人数有效率(%)中位无病进展时间(m)中位生存时间(m)CTTKIsHR(95%CI), PCTTKIsHR(95%CI), PCTTKIsHR(95%CI), PIPASS316723.51.10.04(0.01-0.27) P=0.00135.51.62.85(2.05-3.98) P0.000112.711.21.18(0.86-1.63) P=0.309FIRST SIGNAL45451.925.90.325(0.103-1.021) P=0.0716.42.11.517(0.88-2.615) p=0.05123.318.41.199(0.57-2.521), p=0.632TORCH24236/7.75.09.66.5注：CT：Chemotherapy 化疗；TKIs：Tyrosine kinase Inhibitors对EGFR野生型NSCLC患者应用哪个化疗方案更好的问题，没有随机研究可以回答这个问题。韩国的一项回顾性研究25对217例一线接受含铂双药方案治疗的进展期NSCLC患者检测了EGFR突变情况，比较分析了紫杉类铂二联与吉西他滨铂二联疗效与EGFR状态的相关性。结果发现，EGFR野生型的患者中，两个方案在反应率和无进展生存期上均无显著性差异。因此对化疗敏感性生物学标志的研究尤为重要，也是大家不断探索的方向。化疗方案选择的生物标志物应用DNA修复酶作为选择一线化疗方案的生物标志物的研究领域极其活跃。早期研究结果显示，无论IHC或RT-PCR检测的ERCC1低表达被认为是有益于选择铂类化合物的生物标志物，RRM1低表达有利于选择吉西他滨的生物标记物。由于ERCC1酶可以除去铂类诱导的DNA加合物，故低ERCC1水平和铂类敏感性相关26。RRM1是吉西他滨的重要靶位点的核苷酸还原酶的亚单位，低RRM1水平和吉西他滨敏感性相关。最近发表的在转移性NSCLC中进行的III期TASTE试验中27，采用AQUA自动化免疫组化技术检测ERCC1和RRM1表达，病人以2：1比例随机分配到试验组与对照组。试验组根据RRM1和ERCC1的表达水平将患者分为4组，即(I)若RRM1和ERCC1是低表达，给予吉西他滨/卡铂；(II)若RRM1高表达而ERCC1低表达，给予多西紫杉醇/卡铂；(III)若RRM1低表达而ERCC1高表达，给予吉西他滨/多西紫杉醇；（IV）若二者均高表达，给予多西紫杉醇/长春瑞滨。对照组给予吉西他滨/卡铂。PFS为主要观察终点。结果发现在ERCC1和RRM1均低表达组中，对照组的吉西他滨+卡铂方案疗效优于多西他赛+卡铂方案（5.0个月vs 8.1个月），与预期结果相反。客观有效率及OS在各组间无显著性差异。尽管作者认为在肿瘤中的化疗分子检测是可行的，AQUA方法的缺陷使得结果呈假阴性。ERCC1、RRM1两个分子mRNA和蛋白表达水平无相关性。胸甘酸合酶（TS），是一种重要的DNA修复酶和细胞生长的酶，亦是培美曲塞首要的靶向之一。培美曲塞有具有组织学特异性优点，鳞癌TS表达水平高于腺癌，TS过表达的肺癌对培美曲塞敏感性低28。在体外研究显示，TS表达状态与培美曲塞的敏感性相关29。2013年ASCO会议上，来自西班牙的Moran代表西班牙肺癌协作组（SLCG）报告了另一分子标志物导向的化疗临床试验BREC30。研究组基于BRCA1和RAP80表达水平被分为3组：第1组，RAP80低表达，BRCA1任何水平表达，吉西他滨/顺铂化疗；第2组，RAP80中/高表达，BRCA1低/中表达，多西他赛/顺铂化疗；第3组，RAP80中/高表达，BRCA1高表达，多西他赛单药化疗。对照组采用多西他赛+顺铂治疗，主要终点指标为PFS期。结果出人意料，PFS在试验组的多西他赛组2.5个月，吉西他滨+顺铂组5.43个月，多西他赛顺铂组5.49个月，而未经分子标志物选择的多西他赛+顺铂对照组为5.49个月。可见试验组不仅没有取得主要终点的优势，反而处于劣势（P=0.003）。由于中期分析结果为阴性，本研究被提前终止。 目前分子标志物检测及指导化疗方案的结果不如人意，与分子标志物检测方法、样本处理不够标准化、mRNA和蛋白检测的异质性等问题尚未弄清楚相关。预测因子的研究向有利于将化疗转变为靶向化疗的方向发展。晚期EGFR野生型肺癌二线治疗厄洛替尼和多西他赛均为非选择的晚期NSCLC二线标准治疗药物，所有的研究结果及指南中都未强调对接受二线及以上EGFR靶向药物治疗的NSCLC患者进行基因检测的必要性。野生型NSCLC患者和非野生型NSCLC患者在二线治疗时都可以使用吉非替尼或厄洛替尼，但作为靶向药物的EGFR TKI，没有靶点也能发挥作用吗？日本学者在DELTA研究31中直接比较二线厄洛替尼和多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。结果显示，不考虑EGFR突变状态时，两组中位PFS和OS无差别；对于EGFR野生型者，厄洛替尼和多西他赛的PFS为1.3 vs 2.9个月（Log-Rank P=0.013，HR=1.44，95%CI：1.081.92），但两组OS无差别。该研究回答了EGFR野生型晚期NSCLC化疗优于靶向治疗的问题。2013年WCLC会议上我国学者报告了对于一项期多中心、随机对照研究32，比较了EGFR野生型晚期NSCLC二线吉非替尼和培美曲塞的疗效。共入组157例患者，吉非替尼组81例，培美曲塞组76例，主要终点指标PFS 1.6 vs 4.8个月，HR=0.51（95%CI：0.360.73，P0.0001）。虽然该研究的OS数据尚不成熟，但初步数据表明，EGFR野生型晚期NSCLC二线治疗培美曲塞优于吉非替尼。因此，二线治疗EGFR-TKI的作用需重新定位，占多数的EGFR野生型患者，二线治疗应以化疗为首选，而不适合使用EGFR-TKI。综上所述，化疗仍然是EGFR野生型晚期NSCLC患者一线、二线首选的治疗方式，化疗在无EGFR突变的NSCLC治疗中的作用不可动摇，主要是含铂类的药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、长春瑞滨等，但目前仍没有一线药物明确的选择，亦无相应的生物标志物指导化疗方案的选择，这是今后努力的方向。但也应看到，目前针对EGFR突变的临床研究设计中，仅根据EGFR突变状态对晚期NSCLC患者进行分类研究，没有排除EGFR野生型中含有的其他驱动基因突变对研究结果的影响，因此有必要进一步深入研究，细化10个肺癌驱动基因治疗策略，包括与化疗相结合的时序；对55%未检测到驱动基因的晚期肺癌患者仍然要选择以化疗为主的综合治疗。化疗在目前仍然是晚期肺癌治疗的基石。参考文献1. 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