结节病的现代诊治.ppt

结节病的现代诊治 定义 结节病 Sarcoidosis 是一种原因未明的多系统肉芽肿性疾病 临床主要表现为双侧肺门淋巴结肿大 肺部浸润 皮肤和眼等器官的损害 其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽肿 免疫学特征为病变部位的细胞免疫功能增强 而周围血中细胞免疫功能减低 发病情况 少见 发病率约10 20 10万人 呈世界性分布 多见于寒冷的地区和国家 尤以北欧国家更常见 多见于青 中年人 以20 45岁占多数 约占患病总人数的80 男女发病无明显差异 女性似稍多 黑人发病率最高 黄种人次之 白人最低 黑人发病率约为白人的10 16倍 病因 病因不清 可能因素包括 感染因素 结核杆菌或非典型分支杆菌 真菌 化学因素 无机物质 铍 锆 硅 药物 如磺胺药 保泰松 吸烟 遗传因素 人类白细胞组织相容性抗原 HLA 不同等位基因 免疫因素 免疫复合物 发病机制抗原IL 12巨噬细胞T淋巴细胞IFN Th1介导的肉芽肿炎症肉芽肿抗原消除 细胞因子平衡抗原持续存在 细胞因子失衡病变缓解慢性结节病细胞凋亡 组织修复组织损伤 纤维化病变消退肺纤维化 病理 典型病理特征是非干酪样坏死性上皮样肉芽肿 最常侵犯的部位是肺 90 以上 肉芽肿可在肺的任何部位形成 但以沿支气管血管束及淋巴管区域最显著 小叶间及脏层胸膜下肉芽肿病变也较多 上叶多于下叶 肺内肉芽肿大部分位于肺间质内 但也可出现在肺泡腔内 病理 OrgansInvolved Lungs almostalwaysSkin 30 Peripherallymphnodes 70 Eyes20 40 uveitis GItract20 40 byexamNeurosarcoidosis1 15 MusculoskeletalRenal cardiac 病理 大体肺 病理 淋巴结 病理 肉芽肿 病理 肉芽肿 病理 ALanghans giantcellinthecentralpartofthisgranulomaissurroundedbyepithelioidcells 病理 ThiscytoplasmicSchaumannbody arrow iscommoninsarcoidosisbutisnonspecific 病理 星状体 病理 早期胶原形成 病理 晚期胶原纤维化 病理 与结核区别 结核病变中干酪样坏死 病理 与结核区别 结核病变中抗酸杆菌 临床表现 30 60 患者临床无症状 肺部表现 40 60 患者有症状 主要表现为咳嗽与呼吸困难 部分患者有胸痛 肺部体检通常无异常发现 不到20 患者可有爆裂音 杵状指罕见 全身症状 约1 3患者可有发热 乏力 消瘦 盗汗等 临床表现 肺外表现 眼部病变 葡萄膜炎 结膜炎 虹膜睫状体炎 视网膜炎 干燥性角膜炎及白内障等 皮肤病变 结节性红斑 皮下结节 冻疮样狼疮及斑丘疹等 多见于下肢 浅表淋巴结肿大 体检时较常发现 Lufgren综合征 急性发作的结节性红斑 通常位于下肢 双侧肺门淋巴结肿大 以及常常伴有的发热 多关节炎 葡萄膜炎 Manifestations 临床表现 CONJUNCTIVITIS 临床表现 皮肤结节性红斑 临床表现 临床表现 口腔表现 罕见 X线表现 90 以上患者有胸部X线异常改变 主要异常表现 肺门及纵隔淋巴结肿大 约50 80 肺内病变 约25 50 胸膜病变 约1 5 RadiographicStaging ProposedIn1958byWurm colleagues X线表现 0期 无异常X线所见 5 10 I期 肺门淋巴结肿大 肺部无异常 约40 II期 肺部弥漫性病变 同时有肺门淋巴结肿大 30 50 III期 肺部弥漫性病变 不伴有肺门淋巴结肿大 约占15 IV期 肺纤维化 5 RadiographicStagingofSarcoid 0 normalchestx rays 8 I Hilaradenopathy 40 50 II Adenopathy infiltrates 30 40 III Infiltratesalone 12 IV Endstagelung honeycombing X线表现 I期 X线表现 II期 X线表现 III期 X线表现 IV期 X线表现 X线表现 X线表现 X线表现 Thisistherarepatternofmultiplecavitarysarcoidlunglesions X线表现 Focalosteolyticlesionsinthefingersarethemostcommonabnormality CT表现 CT表现 右侧支气管旁淋巴结肿大 CT表现 纵隔淋巴结肿大 CT表现 肺门淋巴结肿大 CT表现 肺门淋巴结肿大 CT表现 淋巴结钙化 CT表现 肺间质浸润 上叶 CT表现 沿血管分布的肉芽肿结节 CT表现 支气管壁 支气管血管束增厚及其伴随的结节 CT表现 较广泛的肉芽肿结节 CT表现 肺纤维化 IV期 CT表现 CT呈弥漫性粟粒型改变 CT表现 CT呈团块样改变 可见空气支气管征 CT表现 肝 脾结节病 CT表现 36岁男性患者 无症状 CT表现 ABDOMINALLYMPHADENOPATHY MRI表现 Thispostcontrastimageshowsahighsignalintensitytemporallobesarcoidlesion arrow PulmonaryFunctionTests TLCandVCreducedFEV1andFVClow lungvols FEV1 FVCnormaltohighLowDLCO主要见于II III期病人 与病变的组织病理学严重程度不呈相关关系 与疾病的放射学严重程度和范围有一定的相关性 活组织检查 Transbronchiallungbiopsyisthegoldstandard 90 Openlung liverbiopsyisrarelyneededanymoreCutaneouslesionsPeripherallymphnodesConjunctivae lacrimalgland 10 55 纤支镜检查 支气管肺泡灌洗液 BALF 检查 BALF淋巴细胞明显增高 正常15 活动期 28 BALF检查CD4 细胞明显增加 CD4 CD8 比例显著升高 正常3 5 对确定或排除结节病尚有一定限制 结节病抗原 Kveim 试验 从确诊的结节病患者的淋巴结或脾组织取材制成1 10的生理盐水混悬液作为抗原 取混悬液0 1 0 2ml注射于受试者前臂皮内 4 6周后切除皮肤上的皮疹做活检 SACE producedbygranulomacells Elevatedin60 30 80 ofsarcoidpts normal17 34u ml Notelevatedin30 40 ofsarcoidpts Elevatedin5 ofnormals Elevatedinmanydiseases nonspecific Veryelevated 4 normal sarcoidandleprosy NoevidencethatSACEreflectslevelofalveolitis doesn trelatetodiseaseactivity ElevatedACElevel TuberculosisAtypicalmycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosis Hodgkin sdiseaseLungcancerAlcoholicliverdiseaseHyperthyroidismDiabetesmellitusAsthma AnnClinBiochem1989 26 13 18 Pandasign UptakeofGallium 67inLacrimalGlands Hypercalcemia 结节病的肺泡巨噬细胞或肉芽肿组织可分泌1 25 二羟维生素D3 导致小肠钙吸收增加 血钙与尿钙增高 结核菌素试验 结节病患者外周细胞免疫功能低下 T淋巴细胞减低 旧结核菌素 OT 或结素纯蛋白衍化物 PPD 皮内试验 阴性或弱阳性反应 应当注意 我国结核病患病率很高 若该患者同时患有结核病与结节病 结核菌素试验可阳性 诊断标准 1 胸片显示两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大 伴有或不伴有肺内网状 结节状 片状阴影 必要时参考胸部CT进行分期 2 组织活检证实或符合结节病 3 Kveim试验阳性反应 4 SACE活性升高 接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围 5 5TU 国际结素单位 PPD S 1 10000 试验或5TU旧结核菌素 1 2000 试验为阴性或弱阳性反应 6 高血钙 高尿血钙 碱性磷酸酶增高 血浆免疫球蛋白增高 支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考 有条件的单位可作67镓同位素照射后 应用SPECT显像或 照像 以了解病变侵犯的程度和范围 结节病活动性判断 1 活动性 病情进展 SACE活性增高 免疫球蛋白增高或血沉增快 有条件的单位可做支气管肺泡灌洗术 参考灌洗液中的淋巴腺细胞计数和T辅助细胞 T抑制细胞的比值 或作67镓扫描来判定活动性 2 无活动性 临床好转 上述客观指标基本上属正常者 3 痊愈 持续好转 病情稳定状态达5年以上者 鉴别诊断 淋巴瘤肺门与纵隔转移癌肺门淋巴结结核其它 非结节病性肉芽肿如矽肺 铍病 肺真菌病等 治疗 结节病是否需要治疗存在争议 结节病有自愈倾向 自行缓解率可达70 60 80 目前尚无根治结节病的药物 一般认为对病情稳定 无症状的患者特别是I期患者不需治疗 对病情进展 侵犯主要脏器 特别是有器官功能损害 如肺功能损害 或出现全身或局部症状者 则应控制结节病的活动 保护重要脏器的功能 治疗 绝对适应症 1 肺部有弥漫性浸润 特别是有症状恶化 持续性或进行性肺实质浸润以及中 重度肺功能损害者 2 眼结节病 3 中枢神经系统结节病 4 心肌结节病 5 脾功能亢进 6 持续性高钙血症 治疗 相对适应症包括 1 进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者 2 皮肤病变破损者 3 鼻 咽 支气管和关节病变者 4 有较明显全身症状者 WhentoTreat Systemictherapyindicatedfor CardiacdiseaseNeurologicdiseaseEyediseasenotrespondingtotopicaltherapyHypercalcemiaPotentiallyindicatedfor PulmonaryandotherextrapulmonarydiseaseUsuallywithprogressivesymptomaticdiseaseOftenwithpersistentpulmonaryinfiltrates progressivelossoflungfunctionevenwithnosymptoms ATS ERS WASOGstatementonsarcoidosis 1999 糖皮质激素 快速减轻局部或全身症状 抑制肺泡炎向肉芽肿的发展 并能减少肺纤维化的形成 改善肺功能 纠正或延缓器官功能不全 可出现副作用 部分患者停药后可复发或反跳 Corticosteroids In1951 corticosteroids1stusedwithanecdotalsuccessesNumerousuncontrolledstudiesaffirmedfavorableresponsesinasubsetofpatientsIn2002 ParamothayanandJonespublishedaMeta analysisofRCTevidenceforbenefitofcorticosteroids8RCTsidentified 2hadinsufficientdata 338ptsin4trialsoforalCS 66ptsin2trialsofICSoralsteroids prednisolone15 40mg day ICS budesonide0 8 1 2mg day ParamothayanandJones 2002 Corticosteroids ConclusionsofMeta Analysis OralsteroidsimprovedCXRandaglobalscoreofCXR symptoms andspirometryover6 24mos Nodata 2yrs toindicatelong termeffectondiseaseICShadnoeffectonCXRNotclearthatpatientswithsymptomaticdiseasewereeverincludedinrandomizedtrial ParamothayanandJones 2002 糖皮质激素 强的松 泼尼松 或甲泼尼松口服 第1 2个月0 5mg kg day 30 40mg 高剂量1 0 1 5mg kg d 总量 75mg d 第3个月0 4mg kg day 20 30mg 第4个月0 3mg kg day 15 20mg 第5 6个月逐渐减至10mg day后6个月维持10mg day Corticosteroids Optimaldose durationhavenotbeenstudiedinrandomized prospectivetrialsInitialdosageoften20 40mg dofprednisoneAfter1 3mo evaluateforresponse Nonresponders Ifpt failstorespondby3mo unlikelytorespondtomoreprotractedcourseSteroidresponders Dosetaperedto5 10mg doraneveryotherdayregimenTreatmentshouldbecontinuedforminimumof12mo ATS ERS WASOGstatementonsarcoidosis 1999 糖皮质激素 强的松 泼尼松 或甲泼尼松口服 初始剂量40mg day2周后30mg day2周后25mg day2周后20mg day2周后15mg day 连用6 8月每2 4周减量至2 5mg day 肺结节病激素治疗前后对比 治疗前 治疗后 CytotoxicAgents NostudiesidentifywhentheseagentsshouldbeusedUsuallyforptswithsarcoidosiswhodonotrespondtocorticosteroidsorshowsteroidsideeffectsCytotoxicagents Methotrexate studiedinmostdetailAzathioprine mixedreportsofefficacyCyclophosphamide reservedforrefractorycases limitedbyhighertoxicityChlorambucil malignancyrisksignificantlyhigherthanformethotrexateorazathioprine 其它免疫抑制剂 氨甲碟呤 Methotrexate MTX 对肺泡炎和皮肤损害有一定的疗效 疗效与皮质激素相近 约70 常用剂量为每周一次口服5 10mg 少数可用20mg 疗程3 6月 副作用较大 复发率也高 长期应用可导致肺纤维化 硫唑嘌呤 Azathioprine 对皮质激素治疗无效者可试用 剂量每日100 200mg 分3 4次口服 疗程3月 其它免疫抑制剂 氯喹 Chloroquine 对皮肤和粘膜结节病 如鼻结节病 效果较好 对肺结节病也有一定的作用 先用500mg d一次口服 连用2周后改为250mg d一次口服 连用6个月 应注意眼部毒性反应 己酮可可碱 pentoxifylline 为一种肿瘤坏死因子 TNF 的抑制剂 250mg kg d 分2次服用 疗程6个月 可使临床症状与肺功能改善 Resultsoftransplantationforsarcoidosi