代谢的调节医学PPT.ppt

1 物质代谢的相互联系和调节控制 医药交流PPT 2 本章内容 3 一 物质代谢的相互联系 一 糖代谢与脂代谢的关系 1 糖是体内重要的碳源和能源 糖 丙酮酸 乙酰CoA 脂肪酸 偶数 磷酸甘油 脂肪2 脂肪在动 植物体内变成糖 脂肪 磷酸甘油 糖脂肪酸 乙酰CoA 少 草酰乙酸 糖 糖 磷酸二羟丙酮 乙酰CoA 3 磷酸甘油 脂肪酸胆固醇 脂肪 糖与脂类的联系最为密切 糖可以转变成脂类 当有过量葡萄糖摄入时 糖分解代谢的产物磷酸二羟丙酮还原成 磷酸甘油 丙酮酸氧化脱羧转变为乙酰CoA 在线粒体中合成脂酰COA 磷酸甘油与脂酰CoA再用来合成甘油三酯 乙酰COA也是合成胆固醇的原料 磷酸戊糖途径还为脂肪酸 胆固醇合成提供了所需NADPH 4 在动物体内脂肪转变成葡萄糖是有限度的 脂肪的分解产物包括甘油和脂肪酸 其中甘油是生糖物质 奇数脂肪酸分解生成丙酰CoA可以经甲基丙二酸单酰CoA途径转变成琥珀酸 然后进入异生过程生成葡萄糖 例如在反刍动物 然而偶数脂肪酸 氧化产生的乙酰CoA可能通过三羧酸循环变成草酰乙酸后 有少量变成糖 油料种子萌发时动用大量的脂肪并转化成糖类 5 6 二 糖代谢与蛋白质代谢的关系1 糖可转变成其它非必需氨基酸糖代谢的重要中间产物 丙酮酸 酮戊二酸 草酰乙酸分别可转化成Ala Glu Asp等2 蛋白质 氨基酸脱氨 酮酸 糖 糖 酮酸 非必需 氨基酸 糖分解代谢的中间产物 酮酸可以作为 碳架 通过转氨基或氨基化作用进而转变成非必需氨基酸 7 当动物缺乏糖的摄入 如饥饿 时 体内蛋白的分解加强 间接地转变成糖异生途径中的某种中间产物 再沿异生途径合成糖 以满足机体对葡萄糖的需要和维持血糖水平的稳定 8 9 三 脂代谢与蛋白质代谢的关系1 脂肪合成蛋白质是有限的 FA 氧化乙酰CoA TCA 酮戊二酸草酰乙酸 Glu2 蛋白质可转变成脂肪 生酮aa和生酮生糖aa 乙酰CoA FA生糖aa 丙酮酸 乙酰CoA FA 丝氨酸 蛋氨酸 胆碱 胆胺 磷脂 脂肪分解产生的甘油可以转变成合成丙酮酸 丝氨酸等非必需氨基酸的碳骨架 但是在动物体内由脂肪酸合成氨基酸碳架结构的可能性不大 因为脂酸分解生成的乙酰CoA进入三羧酸循环 再由循环中的中间产物形成氨基酸时 消耗了循环中的有机酸 酮酸 如无其他来源得以补充 反应则不能进行下去 因此 一般地说 动物组织不易利用脂肪酸合成氨基酸 10 所有氨基酸 无论是生糖的 生酮的 还是兼生的都可以在动物体内转变成脂肪 生酮氨基酸可以通过解酮作用转变成乙酰CoA之后合成脂肪酸 生糖氨基酸既然能异生成糖 自然也可以转变成脂肪 可直接或者间接生成丙酮酸 此外 蛋氨酸 丝氨酸等还是合成磷脂的原料 11 12 四 核酸和其它物质代谢的相互关系1 糖代谢 提供戊糖 产生Glu和Asp的前体和NADPH还原力 2 蛋白质代谢 为嘌呤 嘧啶的合成提供许多原料 Gly 甲酸盐 Gln Asp和氨等 3 脂代谢 主要提供CO2 糖 R 5 P 氨基酸 嘧啶碱 嘌呤碱 核酸 糖 脂等燃料分子为核酸生物学功能的实现提供了能量保证 13 五 核苷酸在代谢中起重要作用 ATP 参与能量与磷酸基转移 CoA NAD FAD等辅酶的成分 UTP 参加糖的合成 UDPG CTP 参加磷脂的合成 CDP 磷脂酸 CDP 乙醇胺 GTP 为蛋白质合成所必需 各种G蛋白 环核苷酸 如cAMP cGMP 作为胞内信号分子 第二信使 参与细胞信号的传导 14 15 细胞代谢的网络 16 二 代谢调控的层次 生物界的代谢调节是在4个水平上进行的 酶水平的调节细胞水平的调节激素水平的调节神经水平的调节 生物单细胞 植物 动物 17 一 酶水平的调节 酶分布区域化在代谢调节中的作用酶活性的调节 酶结构调节酶合成 数量 的调节 18 一 酶活性的调节 变构调节 酶促化学修饰调节 ABCD E1E2E3 催化反应速度最慢的酶 关键酶或限速酶 酶结构调节酶数量调节 快速调节 迟缓调节 19 1 调节亚基与效应物结合引起酶分子构象改变 从而引起酶活性的改变 别构酶 寡聚酶 有催化亚基和调节亚基 别构效应物 底物 产物或代谢途径的终产物及小分子的核苷酸类物质等 分 别构激活剂 别构抑制剂 别构激活 别构抑制 1 别构调节 20 非共价键 代谢物 活性中心 别构部位 E E 酶结构发生改变 酶活性 酶活性 变构激活剂变构抑制剂 变构效应剂 变构酶 allostericeffector 21 变构调节的生理意义 防止代谢终产物积累 乙酰CoA丙二酰CoA脂酰CoA 羧化酶 变构抑制 浓度高时 负反馈调节 变构抑制剂 22 2 酶促反应的前馈和反馈 反馈 产物 主要是终产物对酶的控制 前馈 底物对酶的控制 己糖激酶 丙酮酸 乙酰辅酶A TCA 草酰乙酸 23 3 产能反应与需能反应的调节 ATP ADP ATP ADP AMP 定义 细胞内总的腺苷酸系统中所负荷的高能磷酸键的数目 在某些条件下 能荷及ATP ADP和磷酸盐的浓度可作为产能代谢和需能代谢过程变构调节的信号 能荷 24 2 酶的共价修饰 1 通过其它酶对酶上的某些基团进行修饰 使酶活性处于活性与无活性的互变状态 2 方式 磷酸化 去磷酸化乙酰化 脱乙酰化腺苷酰化 脱腺苷酰化尿苷酰化 去尿苷酰化ADP 核糖基化甲基化 去甲基化S S SH互变 25 3 共价修饰与别构调节的区别 共价修饰是在一些酶的作用下 引起被修饰酶分子共价键的变化 因酶促反应 故对调节信号有放大效应 只要调节因素存在 即可使大量的酶发生化学修饰 所以效率比别构调节高 26 27 二 酶数量的调节 酶蛋白合成的诱导与阻遏诱导剂 开放酶蛋白基因的转录阻遏剂 关闭酶蛋白基因的转录酶降解的调节酶数量的调节 耗能多 效应慢但持久 28 几种酶活性调节方式的比较 29 基因表达的调控酶合成的调节 30 1 原核生物基因表达的调节 原核生物中表达的5个重要水平其中影响最大的是 对转录水平表达作用的调控 31 乳糖操纵子调节机制色氨酸操纵子调节机制 1961年 Monod和Jacob提出了乳糖操纵子模型 很清楚的说明原核生物基因表达的调节机制 32 操纵子学说 1 操纵子 Operon 的组成 原核生物的大多数基因按照功能的相关性串联密集于染色体上 共同组成一个转录单位称为操纵子 通常由两个以上的编码基因 启动序列 操纵序列及其他调节序列在基因组中串联组成 启动基因 promoter P RNApolymerase结合位点 转录起始点 操纵基因 operator O 位于P与S之间 可与调节蛋白结合 以此决定结构基因的转录是否可进行 结构基因 S 编码蛋白质的DNA序列 33 调节基因 R 一般远离操纵子 但在原核生物中 可以在操纵子旁边 编码调节蛋白 调节蛋白 低分子量变构蛋白 其上有两个位点 与操纵基因结合 与效应物结合 有 无活性 有活性 可与O结合 无活性 不与O结合 5 3 3 启动子操纵序列3个结构基因 调控区信息区 乳糖操纵子 调节基因 阻遏蛋白 P O I ZYA CAP结合点 34 效应物 小分子信号物 诱导物 与调节蛋白结合 抑制其与操纵基因的结合促进转录进行 辅阻遏物 与调节蛋白结合 促进其与操纵基因的结合抑制转录进行 35 2 Lac操纵子上的结构基因lacZ 编码 半乳糖苷酶 lacY 编码半乳糖苷透性酶 lacA 编码半乳糖苷转乙酰酶 36 3 酶合成的诱导 概念 组成酶 固有酶 不依赖底物或底物结构类似物的存在而合成的酶如 EMP途径的一些酶 诱导酶 依赖于底物或底物结构类似物的存在而合成的酶 如 乳糖酶 37 2 现象 普遍存在于分解 合成代谢中 3 方式 协同诱导 诱导剂加入后 微生物能同时或几乎同时诱导几种酶的合成 如 E coli乳糖酶类的合成同时受乳糖诱导 顺序诱导 后一酶的合成被前一反应物所诱导 AaBbCcD 38 4 E coli乳糖操纵子学说 Lacoperon的阻遏与诱导 33 39 无乳糖时负调节 细胞内产生的阻遏物结合在操纵基因上 转录不能进行 有乳糖时 乳糖作为一种效应物与阻遏物结合 使其变构 不能与O结合 从而转录进行 合成乳糖酶 分解乳糖 40 41 乳糖操纵子学说认为 某代谢途径的相关结构基因 S 集中定位于染色体上某区段 受控于其上游的同一操纵基因 O 当染色体上调节基因的产物 阻遏蛋白 与O基因结合时 结构基因都不能表达 当阻遏蛋白与诱导物结合后就不能与O基因结合 于是转录可以进行 乳糖操纵子 animation 42 CAP 又称cAMP受体蛋白 与cAMP结合后 可结合到乳糖操纵子的CAP位点 促进转录 CAP cAMP的正性调节 存在葡萄糖时 腺苷酸环化酶cAMP cAMP CAP复合物 不能激活RNA聚合酶活性结构基因不能表达 没有葡萄糖时 cAMP cAMP CAP复合物 与操纵子的CAP位点结合激活RNA聚合酶活性结构基因转录表达 43 44 CAP cAMP复合物X 射线结构 42 45 正性调控与负性调控互相协调 制约 有葡萄糖 缺乏乳糖刺激 阻遏蛋白封闭转录时 CAP不能发挥作用 有葡萄糖 有乳糖时 没有CAP 即使阻遏蛋白没有封闭转录 基因也难以表达 只有CAP蛋白结合到CAP位点 RNA聚合酶才有活性 46 2 降解物的阻遏 1 二次生长现象的机制 分解葡萄糖的酶 组成酶 固有酶 分解乳糖的酶 诱导酶 受葡萄糖分解代谢产物的调控 47 2 分解代谢物阻遏葡萄糖的存在避免了lac操纵子及其它与碳氢物代谢相关酶的操纵子诱导 这一现象称为分解代谢物阻遏 lac操纵子及几种其它操纵子的分解代谢物阻遏是通过一个调节蛋白 起作用的 CAP与cAMP的复合物结合在CAP位点 决定lac操纵子的转录 CAP是一个正调节子 lac阻遏物是一个负调节子 48 3 意义 保证微生物首先利用环境中容易利用的能源 此机制保证微生物在任何允许环境中以最大速度繁殖 49 3 酶合成的阻遏 1 终产物的阻遏 终产物阻遏 endproductrepression 反馈阻遏 即在合成代谢中 终产物阻遏该途径所有酶的合成 控制基因表达 50 色氨酸操纵子调节机制 5 3 3 5 启动子操纵序列衰减子5个结构基因 R 调节基因 P O EDCBA 阻遏蛋白 编码3种酶 合成色氨酸 51 无色氨酸时 阻遏蛋白不能结合O序列操纵基因开放合成色氨酸 46 52 有色氨酸时 色氨酸 辅阻遏剂 阻遏蛋白 色氨酸复合物与O序列结合阻断基因开放色氨酸不能合成 53 54 氨基苯甲酸盐 或酯 分支酸 磷酸核糖 氨基苯甲酸盐 或酯 55 阻遏机制只决定转录是否启动 转录速率受衰减子调节 56 衰减子对色氨酸操纵子转录的影响 Trp操纵子E基因前面有一前导序列 1 2 3 4四个区段2 3或3 4可形成碱基配对 当2与3配对 终止子区为单链 3与4碱基配对形成转录终止结构 衰减子 RNApol在衰减子处停留与否取决于核糖体的位置 若3 4区配对 形成终止发夹 RNApol不能通过 57 trpOperon的衰减作用 Attenuation 衰减作用 在结构基因上游的位点 通过终止或减弱转录来调控操纵子的作用 衰减子 在Trp启动子和结构基因之间存在的一个内在终止子 为结构基因的转录制造障碍 其作用与Trp水平有关 有足够Trp 发生终止 缺乏Trp RNApol继续转录结构基因 衰减的转录调节是普遍现象 58 trpoperon衰减子模型 3 4区配对形成终止的发夹结构 2 3区配对 终止子为单链 59 色氨酸浓度高时 核糖体通过序列1封闭序列2序列3和序列4形成衰减子RNA聚合酶脱落转录终止 60 2 真核生物基因表达的调节 顺式作用元件 可影响自身基因表达活性的DNA序列 可分为启动子 增强子和抑制子等 增强子 enhancer 一段位于启动子附近并能活化启动子的序列 反式作用因子 调控转录活性的蛋白质 如 转录因子 transcriptionfactor TF 转录启始过程必需的蛋白质 61 1 顺式作用原件 启动子 RNA聚合酶特异性识别和结合的DNA序列 启动子是基因 gene 的一个组成部分 控制基因表达 转录 的起始时间和表达的程度 62 增强子 enhancer 指增加同它连锁的基因转录频率的DNA序列 增强子是通过启动子来增加转录的 63 增强子的特点 与启动子的相对位置无关 可在启动子上游或下游 并相距几千个bp 仍对同一DNA上的启动子发挥作用 若有几个启动子 则对最近的发挥作用 无方向性 由此可区别增强子与启动子 64 2 转录因子的结构特征 螺旋 转角 螺旋 Helix turn helixmotif 锌指结构 Zincfinger 亮氨酸拉链 Leucinezipper 螺旋 环 螺旋 Helix loop helix 65 1 螺旋 转角 螺旋HTH helix turn helix motif其中一个 螺旋为识别螺旋 与DNA结合时位于大沟内 另一个螺旋中的aa与DNA磷酸戊糖骨架非特异结合 66 2 锌指结构 ZincFingerMotif 一种特殊的蛋白质基序 与某些DNA结合蛋白质识别DNA有关 其特征是1个Zn原子与4个Cys或与2个His和2个Cys残基配位结合 Zn的作用使蛋白质分子形成指形构象的骨架与DNA结合 有固定作用 67 Zincfinger的X 射线结构 68 3 亮氨酸拉链 LeuZipper 蛋白质肽链上周期性出现Leu残基 Leu精确出现在第7个aa位置 在DNA结合蛋白质 螺旋一侧每两圈 7个aa 出现一个Leu 这些Leu排成一列 两个相互作用的 螺旋之间的Leu交叉相插 在疏水作用下形成稳定的非共价结合拉链结构 对形成蛋白质二聚体十分重要 69 Leucinezippermotif 70 4 螺旋 突环 螺旋 helix loop helix HLH含2个两性的 螺旋 因突环的柔性而回折 两个螺旋以疏水作用而结合 bHLH 借N端碱性aa形成的螺旋与DNA结合 以二聚体与DNA作用 71 HLH与DNA复合物的X 射线结构 72 3 通过转录因子与增强子和启动子结合调控转录的模型 DNA成环使得与远处增强子结合的激活蛋白质与TFIID 其它TFII组分及RNApolII相互作用 73 三 细胞结构对代谢途径的分隔控制 细胞结构和酶的空间分布膜结构对代谢的调节和控制 74 75 主要代谢途径酶系在细胞内的分布 胞质 糖酵解 糖原合成 磷酸成糖途径 脂肪酸合成 部分蛋白质合成 线粒体 脂肪酸 氧化 三羧酸循环 呼吸链 氧化磷酸化 细胞核 核酸的合成 修饰 内质网 蛋白质合成 磷脂合成 胞质和线粒体 糖异生 胆固醇合成溶酶体 多种水解酶 76 功能 浓缩效应 防止干扰 便于调节 多酶体系在细胞中区域化 为酶水平的调节创造了有利条件 使某些调节因素可以专一地影响细胞内某一部分的酶活性 而不致影响其它部位酶的活性 酶定位的区域化 使它与底物和辅助在细胞器内一起相对浓缩 利于在细胞局部范围内快速进行各个代谢反应 77 二 激素对代谢的调节 激素通过血液到达其专一作用的组织和细胞 称为靶组织 靶细胞 与其特异的受体结合 引起细胞内代谢的改变 于是引起生理效应 细胞分泌信息物质 生长因子 细胞因子 神经递质 激素