焦正治疗药物监测和目标浓度干预PPT课件.pptx

治疗药物监测 TherapeuticDrugMonitoring TDM 和目标浓度干预 TargetConcentrationIntervention TCI 焦正复旦大学附属华山医院zjiao 2020 3 21 1 内容简介 TDM和TCI的比较治疗浓度范围 治疗窗 和目标浓度目标效应和目标浓度变异 个体化给药的原因 变异及其来源贝叶斯预测 Bayesianforecasting 应用实例应用软件介绍 NickHolford BrJClinPharmacol199948s19 13 内容简介 TDM和TCI的比较治疗浓度范围 治疗窗 和目标浓度目标效应和目标浓度变异 个体化给药的原因 变异及其来源贝叶斯预测 Bayesianforecasting 应用实例应用软件介绍 NickHolford BrJClinPharmacol199948s19 13 治疗药物监测 TDM 发展和定义起源于上世纪60年代 茶碱 苯妥英结合色谱分析技术和药动学原理设计给药方案TDM 测浓度有效治疗浓度 或治疗窗 局限于经验性选择地浓度范围参考浓度范围未考虑药物的效应 TDM 有效治疗浓度571例地高辛血药浓度与疗效关系表 目标浓度干预 TCI 综合药物动力学和药效动力学利用所有的病患个体的相关信息生理 病理和疾病进程解释观察到的浓度和效果提供了一种治疗策略 方法 可采用类似的研究方法进行评估 PK PD和疾病进程 目标效应可随疾病的状态而变化 S t S0 Nat Hx Plac Active疾病状态S t S0 疾病基线状态Nat Hx 自然历史Plac 安慰剂效应Active 实际治疗效应 他克林治疗阿尔茨海默 疾病自然进程 总效应 疾病进程 安慰剂 药物 安慰剂效应 他克林作用 HolfordNHG Thepopulationapproach Measuringandmanagingvariabilityinresponse concentrationanddose Brussels COSTBIEuropeanCommission 1997 97 104 治疗浓度范围和目标浓度 治疗浓度范围为确定给药剂量 引入了不确定性未提供选择剂量的指导在治疗浓度范围内的所有浓度都是相等的目标浓度应用药动学原理可直接计算达到某一浓度所需的剂量 目标效应 Whatdoweknow 茶碱的Emax 映了相对于基线的最大改善程度PEFR baseline EmaxPEFR 呼气峰流速值 目标效应 Howcanwefindout 效应连续变量 PEFR 呼气峰流速值 分类变量 感染治愈与否 是否预防器官排斥发生频率 癫痫发作频率生物标志物 描述药物的临床药理作用 定量药理研究方法群体PK PD 疾病进程阐明浓度 效应的关系 目标浓度 Whatdoweknow 一项前瞻性研究表明 茶碱浓度为10mg L相对于20mg L PEFR 呼气峰流速值 显著改善 恶心和呕吐发生率显著下降上述药动学参数是体重70Kg的成年人 TCI的一般过程 观察和修正 PD原理 PK原理 范例 茶碱 徐某 男 70kg 目标效应 TE PEFR增加200L min 茶碱的PK PD参数 Emax 344L min EC50 11mg L 目标浓度 Howcanwefindout 药动参数清除率CL和表观分布容积Vd 负荷剂量 15mg Lx35L 525mg维持剂量 15mg Lx2 8L hx12h 500mg 内容简介 TDM和TCI的比较治疗浓度范围 治疗窗 和目标浓度目标效应和目标浓度变异 个体化给药的原因 变异及其来源贝叶斯预测 Bayesianforecasting 应用实例应用软件介绍 NickHolford BrJClinPharmacol199948s19 13 变异 个体间变异和个体内变异 变异的种类 群体变异 PPV 0 25 50 个体间变异 BSV 0 16 25 不同个体的系统差异个体内变异 WSV 0 09 30 个体内的随机变异PPV BSV WSV 50 2 40 2 30 2 变异 固定效应和个体间变异 药物浓度 肌酐清除率 时间 主要经肾脏清除的药物 如氨基糖甙类抗生素 个体间变异 药物清除率 变异和TCI 可接受的变异 PPVTCI不必要可接受的变异 WSVTCI无用WSV 可接受的变异 PPVTCI有用PPV 群体间变异populationparametervariabilityWSV 个体内变异within subjectvariability 研究方法 最佳方法临床常规 稀疏 数据中提取有用信息群体分析可提供参数的群体值固定效应 协变量模型 个体间变异和个体内变异 残差变异 内容简介 TDM和TCI的比较治疗浓度范围 治疗窗 和目标浓度目标效应和目标浓度变异 个体化给药的原因 变异及其来源贝叶斯预测 计算个体PK PD参数 应用实例应用软件介绍 NickHolford BrJClinPharmacol199948s19 13 Bayesian法 1 个体内变异 个体间变异 个体参数 群体参数 患者的血药浓度数据 群体数据库 群体药动学参数估算程序处理数据 群体药动学参数 患者的血药浓度数据 Bayesian进行参数估算 个体药动学参数 设计患者个体给药方案 Bayesian法 2 流程图 Bayesian法 3 最大后验概率 MAP Bayesian法 非线性最小二乘法 迭代两步贝叶斯方法 IT2B 参数最大期望值法 EM 非线性混合效应模型 NONMEM 非参群体联合密度的多重模型Bayesian法非参数最大似然非参数最大期望值 NPEM 内容简介 TDM和TCI的比较治疗浓度范围 治疗窗 和目标浓度目标效应和目标浓度变异 个体化给药的原因 变异及其来源贝叶斯预测 计算个体参数 应用实例应用软件介绍 NickHolford BrJClinPharmacol199948s19 13 他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究 张关敏等 药学学报 2008 43 7 695 701 2020 3 21 27 材料和方法 回顾性研究单中心 北京中日友好医院58例肾移植患者的802个常规监测数据全血稳态血药浓度EMIA微粒子酶免疫分析法数据分析 NONMEM 结果 谷草转氨酶 AST 红细胞压积 HCT 术后时间 POD 单位 月 合用CYP3A4抑制剂 X0 582 合用佩尔地平 X0 842 合用地尔硫卓 www poppk beijing org 所有患者的平均值 X0 582 合用佩尔地平 X0 842 合用地尔硫卓 含固定效应 但未考虑变异 卡马西平和丙戊酸的群体PK研究和个体化给药 Therapeuticdrugmonitoring 2003 25 3 279 286 2020 3 21 37 病例数MF样本卡马西平240156464丙戊酸钠11485247多中心临床研究上海 华山医院 长征医院 儿科医院北京 天坛医院南京 脑科医院 多中心 前瞻性研究 卡马西平PPK模型 CL F 0 0623 日剂量 0 406 体重 0 315 1 42 如合用苯妥英 1 12 如合用苯巴比妥 1 22 如合用丙戊酸且日剂量 18mg Kg 0 855 如年龄 65 V F 1 28 体重Ka 1 2其他因素性别 制剂 合并用药 托吡酯 氯硝西泮 CL F 0 102 日剂量 0 197 体重 60 0 696 1 36 如合用卡马西平 1 25 如合用苯妥英 1 11 如合用苯巴比妥 V F 8 32 体重 60 Ka 1 9其他因素性别 制剂 合并用药 托吡酯 氯硝西泮 丙戊酸PPK模型 模型预测性能检验 ID 林玮玮等 福建医科大学附属第一医院 卡马西平病例 1 吴某某 女 29岁 体重56Kg原服用奥卡西平早0 6g 晚0 3g 丙戊酸0 2gt i d近一个月每日都有发作 最多一日四次以上 该患者病史中卡马西平治疗效果较好曾服用得理多0 2gt i d 白细胞下降到2 8 109 停用医生要求估算最低有效剂量卡马西平4mg L丙戊酸的50mg L 林玮玮等 福建医科大学附属第一医院 卡马西平病例 2 结合病人作息时间 拟定的服药时间为早8 30 午15 30 晚21 30计算常用剂量下的稳态谷浓度VPA100mg 200mg 500mgt i d CBZ100mg 150mg 400mgt i d 选择达到预期目标浓度的给药方案 林玮玮 福建医科大学附属第一医院 卡马西平病例 3 经计算 推荐方案为丙戊酸0 3gtid 52 16 g m得理多100mgtid 4 74 g ml服药3个月后 早上9 30采血丙戊酸钠56 g ml 偏差6 9 卡马西平5 1 g ml 偏差7 1 3个月来发作逐渐减少 3月无发作白细胞检查都正常 5 67 109 林玮玮 福建医科大学附属第一医院 依从性评估 Rank 34 依从性不佳时的评估 50 97 5 2 5 5 95 TherapeuticRange 内容简介 TDM和TCI的比较治疗浓度范围 治疗窗 和目标浓度目标效应和目标浓度变异 个体化给药的原因 变异及其来源贝叶斯预测 Bayesianforecasting 应用实例应用软件介绍 NickHolford BrJClinPharmacol199948