片剂的制备

学习目标让学生知道片剂的制备工艺流程 制备过程 质量控制项目 知道包衣的目的 特点 工艺流程 能按标准操作规程进行片剂的压片 包衣 知识要求1 掌握片剂的制备工艺流程 包衣的含义 目的 包糖衣与薄膜衣的制备工艺流程 2 熟悉包衣常用材料 包衣与包衣用片芯的质量要求 片剂的质量控制项目 3 解压片机的结构 工作原理 包衣机的结构 工作原理 能力要求1 能按制备指令进行压片操作 2 能对压片过程中出现不合格片进行判断 并能找出原因同时提出解决方法 3 能按制备指令进行包衣操作 4 能对包衣片进行质量判断 并能找出不合格原因同时提出解决方案 任务5 4 片剂的制备 特点 片剂剂量准确 片剂内药物含量差异较小质量稳定 固体制剂 经压缩 孔隙率小生产机械化 自动化程度高 成本低体积小 便于贮运和携带溶出速率较散剂胶囊剂为慢 其生物利用度差儿童和昏迷病人不易吞服 含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降 能使流动 充填等粉体操作顺利进行 可减少片重差异 不出现裂片 松片等不良现象 片剂不粘冲 可得到完整 光洁的片剂 流动性 可压性 润滑性 压片过程的三大条件 第三节片剂的制备 制备方法 粉末 结晶药物直接压片法 制粒压片法 直接压片法 湿法制粒压片法 干法制粒压片法 流化床一步制粒法 片剂的制备方法 湿法制粒压片工艺 崩解剂 disintegrants 崩解剂的作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力 使药物易于吸收 并达到有效的生物利用度 崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料 除了缓 控 释片以及某些特殊用途的片剂 如口含片 咀嚼片 舌下片 植入片 以外 一般的片剂中都应加入崩解剂 崩解时限为检查片剂质量的主要内容 快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义 崩解剂的加入方法 1 外加法 2 内加法 3 内 外加法 外加法是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中 片剂的崩解将发生在颗粒之间 内加法是将崩解剂加入于制粒过程中 片剂的崩解将发生在颗粒内部 内外加法是内加一部分 外加一部分 可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间 从而达到良好的崩解效果 通常内加崩解剂占崩解剂总量的50 70 外加的占25 50 在药剂学中 润滑剂是一个广义的概念 是助流剂 抗粘剂和 狭义 润滑剂的总称 其中 助流剂 Glidants 是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质 抗粘剂 Antiadherent 是防止物料粘着于冲头表面的物质 狭义 润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质 这是真正意义上的润滑剂 因此 一种理想的润滑剂应该兼具上述助流 抗粘和润滑三种作用 润滑剂 lubricants 减少重量差异 保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁 保证压片时应力分布均匀 防止裂片等 湿法制粒压片流程图 一 原辅料的准备和处理 二 制颗粒目的 改善粉末的流动性 减少片中差异减少松片 顶裂的现象减少各成分因密度不同的分层现象减少粉尘 粘冲 粘模现象1 制软材 干湿度凭经验 握之成团 捏之即碎 2 制湿颗粒 软材过筛3 干燥 50 60 含水量1 3 4 整粒 颗粒机示意图 a 螺旋挤压式制粒机1 外壳2 螺杆3 挤压滚筒4 筛筒 b 旋转挤压式制粒机1 筛圈2 补强圈3 挤压辊子4 湿料 c 摇摆式制粒机1 料斗2 柱状辊3 转子4 筛网 箱式干燥器 沸腾干燥器 微波干燥器 远红外干燥 整粒机 旋转回转刀 剪切 特殊成分加入 1 加入挥发油或挥发性药物 2 加入湿热不稳定或主药剂量小的药物 3 加入崩解剂与润滑剂 一步制粒法 一步制粒法 物料的混合 粘结成粒 干燥等过程在同一设备内一次完成 显然 这种方法生产效率较高制得的颗粒大小均匀 外观圆整 流动性好 压成的片剂质量也很好 步骤 沸腾混合 喷雾制粒 热气流干燥优点 颗粒均匀 圆整 流动性好 筛板 压片 片重的计算 1 按主药含量计算片重2 按干颗粒总重计算片重有些中药成份复杂 没有准确的含量测定方法 这时选择该法计算片重 片重 每片含主药量 标示量 颗粒中主药的百分含量 实测值 片重 干颗粒重 压片前加入的辅料量 预定的应压片数 单冲压片机外形结构 压片机及压片过程 压片过程 填充 压片 推片 旋转式多冲压片机 旋转式压片机及其示意图 目前使用最广泛的一类压片机 干法制粒法压片的工艺流程图 原料 辅料 粉碎 过筛 混合 干燥粘合剂 块状或片状 制粒 压片 总混 整粒 润滑剂 崩解剂 挥发性成分 包衣 包装 干法制粒压片 流动性和可压性均不好的药物 且对湿 热不稳定 可以干法制粒压片 1 滚压法 2 重压法 大片法 滚压法 粉末直接压片法的工艺流程图 原料 辅料 粉碎 混合 过筛 压片 包衣 包装 药物 对湿 热稳定的 湿法制粒压片 对水 热不稳定 有吸湿性或采用直接压片法流动性差 干法制粒压片 对湿 热不稳定且剂量小 25mg 粉末直接压片 结晶性或颗粒性药物流动性 可压性好 结晶直接压片 压片机的冲和模 压片过程中可能出现的问题1 裂片2 松片3 黏冲4 片重差异超限5 崩解迟缓6 溶出超限7 片剂中的药物含量不均匀8 变色和色斑9 迭片10 卷边 四 片剂制备中可能发生的问题及解决办法1 裂片 片剂从腰间裂开或从顶部 底部裂开的现象 解决裂片问题的关键是换用弹性小 塑性大的辅料 从整体上降低物料的弹性复原率 另外 颗粒中细粉太多 颗粒过干 黏合剂黏性较弱或用量不足 片剂过厚以及加压过快也可造成裂片 二 松片片剂硬度不够 稍加触动即散碎的现象称为松片 产生原因 主要原因是药物弹性回复大 可压性差 解决办法 可通过选用黏性强的黏合剂 增大压片机压力 三 黏冲主要原因有 颗粒不够干燥或物料易于吸湿 润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等 应根据实际情况 确定原因加以解决 四 片重差异超限即片剂的重量超出药典规定的片重差异允许范围 产生的原因及解决办法是 颗粒流动性不好 改善颗粒流动性 颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊 加料斗内的颗粒时多时少 应保持加料斗内始终有1 3量以上的颗粒 冲头与模孔吻合性不好 五 崩解迟缓 1 原辅料的可压性 原辅料的可压性好 片剂的崩解性能差 适量加入淀粉可增大片剂的空隙率 增加吸水性 有利于片剂的崩解 2 颗粒的硬度 颗粒的硬度小影响片剂的孔隙率 近而影响片剂的崩解 3 压片力 压力大 片剂的孔隙率及孔隙径小 片剂崩解速度慢 4 表面活性剂 加入表面活性剂 改变物料的疏水性 增加润湿性 有利于片剂的崩解 5 润滑剂 使用疏水性强的润滑剂 水分不易进入片剂 不利于片剂的崩解 硬脂酸镁 6 粘合剂与崩解剂 粘合力越大 崩解时间越长 黏合剂粘合力大小顺序 明胶 阿拉伯胶 糖浆 淀粉浆 六 溶出超限 片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物 解决方法 1 物微粉化 2 制备研磨混合物 疏水性药物与水溶性或亲水性材料研磨混合 改变药物的润湿性 3 制成固体分散体 改变药物的分散状态 s值增大 有利于药物的溶出 4 吸附于载体后压片 药物以分子态形式被吸附在载体表面 有利于溶出 第四节片剂包衣 包衣是指在片芯的表面包上适宜材料的衣层 使药物与外界隔离的操作 包衣的目的 改善片剂外观和便于识别掩盖药物的不良臭味增加药物的稳定性防止药物配伍变化改变药物的释放部位控制药物的释放速度 包衣分类 糖衣薄膜衣胃溶型肠溶型 片芯要求 要有适宜的弧度 使包衣材料能覆盖边缘部位 有适宜的硬度 其硬度能承受包衣程中的振动 碰撞和摩擦 崩解度符合药典有关规定 包衣要求 衣层应均匀牢固 衣料与药物不起任何作用 光亮美观 色泽一致 不影响片剂的崩解及药物释放等性质 糖衣包衣工艺流程 1 隔离层在素片上包不透水的隔离层 以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯 4 5层 用于隔离层的材料有 10 的邻苯二甲酸醋酸纤维素 CAP 乙醇溶液 10 的玉米朊乙醇溶液 15 20 的虫胶乙醇溶液以及10 15 的明胶浆 2 粉衣层 为消除片剂的棱角 在隔离层的外面包上一层较厚的粉衣层 15 18层 主要材料是糖浆 浓度65 g g 或85 g ml 和滑石粉 过100目筛 为了增加糖浆粘度可加入10 的明胶或阿拉伯胶 包上粉衣层的片子表面比较粗糙 疏松 需要再包上糖衣层使其表面光滑平整 细腻坚实 10 15层 加入稍稀的糖浆 逐次减少用量 在低温 40 下缓缓吹干 3 糖衣层 为了便于识别和美观 在糖浆中添加食用色素 使片子包上有色的糖衣 8 15层 4 有色糖衣层 5 打光 目的是为了增加片剂的光泽和表面的疏水性 一般用四川产的川蜡 薄膜包衣 薄膜包衣工艺优于包糖衣 其操作简单 能节省包衣材料 缩短包衣时间 且片重无明显增加 但具有良好的保护性能 不会遮盖片面上的标志 故应用广泛 包衣材料溶液 片芯 润湿 缓慢干燥 固化 再干燥 打光 包装 反复若干次 直至适当厚度 40 薄膜衣包衣工艺流程 主要用于改善吸潮和防止粉尘污染等 材料有MC HPMC HEC和HPC等 1 高分子包衣材料 1 普通型薄膜包衣材料 2 缓释型包衣材料 常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纤维素 EC 在整个生理pH范围内不溶 甲基丙烯酸酯共聚物具有溶胀性 对水及水溶性物质有通透性 而EC通常与HPMC或PEG混用 产生致孔作用 使药物溶液容易扩散 肠溶衣在胃酸中 pH1 5 3 5 不溶解 在肠液中 pH4 7 6 7 可溶解 这样就保证了药物在胃酸中不被破坏 不对胃产生刺激作用 而在肠液中崩解释放出药物 被肠道吸收 发挥疗效 羟丙基纤维素酞酸酯 HPMCP 醋酸纤维苯三酸酯 CAT 醋酸纤维素酞酸酯 CAP 聚邻苯二甲酸甲基纤维素 聚乙烯醇酞酸酯 PVAP 甲基丙烯酸共聚物 丙烯酸树脂 EuS100 EuL100 等 1 高分子包衣材料 3 肠溶包衣材料 增塑剂改变高分子薄膜的物理机械性质 使其更具柔顺性 聚合物与增塑剂之间要具有化学相似性 如甘油 丙二醇 PEG等带有 OH 可作为某些纤维素衣材的增塑剂 精制椰子油 蓖麻油 玉米油 液体石蜡 甘油单醋酸酯 甘油三醋酸酯 二丁基癸二酸酯 邻苯二甲酸二丁酯 二乙酯 等可作为脂肪族非极性聚合物的增塑剂 2 增塑剂 亦称释放速度促进剂或致孔剂 常在薄膜衣材料中加有蔗糖 氯化钠 表面活性剂 PEG等水溶性物质作致孔剂 薄膜的材料不同 调节剂的选择也不同 如吐温 司盘 HPMC作为EC薄膜衣的致孔剂 黄原胶作为甲基 丙烯酸酯薄膜衣的致孔剂 3 释放速度调节剂 在包衣过程中 加入固体粉末可防止颗粒或片剂的粘连 如聚丙烯酸酯中加入滑石粉 硬脂酸镁 EC中加入胶态二氧化硅等 色料的应用主要是为了便于鉴别 防止假冒 并满足产品美观要求 也有遮光作用 4 固体物料和色料 包衣装置 倾斜包衣锅和埋管包衣锅 压制包衣 包衣方法及设备 方法 滚转包衣法普通滚转包衣法埋管包衣法高效包衣法 流化包衣法 压制包衣法 设备 包衣锅普通包衣锅埋管包衣锅高效包衣机 悬浮包衣装置 压制包衣设备 质量要求 1 含量准确 重量差异合格2 适宜的硬度和脆碎度3 适宜的溶出度和崩解度4 良好的稳定性5 外观完整光洁 色泽均匀6 符合卫生学要求7 其他 植入片无菌 含片 舌下片 咀嚼片应有良好的口感 片剂的质量评定 一 外观性状二 片重差异 0 3g 5 0 3g 7 5 三 硬度和脆碎度四 崩解时限五 含量均匀度六 溶出度七 释放度八 包衣片的质量评定 衣膜物理性质 稳定性 药效评价 重量差异 片剂重量差异的限度 应符合下列有关规定 硬度和脆碎度 破碎强度 径向施加压力使片剂破碎3 10kg脆碎度 震荡方法 10片 4min 破碎量0 8 崩解时限 素片1000ml水 37 C崩解仪15min完全薄膜衣片30min糖衣片1hr肠溶片浓HCl9ml 1000ml2hr不崩解ph6 8磷酸盐缓冲液1hr完全溶解 溶出度测定 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度 是以相当于标示量的百分数表示 是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法 凡检查溶出度的制剂 不再进行崩解时限的检验 实训内容 复方阿司匹林片 处方 乙酰水杨酸268g对乙酰氨基酚136g咖啡因33 4g轻质液体石蜡0 25g淀粉266g滑石粉15g16 淀粉浆适量共制10000片 压片过程的的制备管理点 1 操作室温度18 26 相对湿度45 65 洁净度达30万级