重型肝炎预后影响指标及预后模型.doc

重型肝炎预后影响指标及预后模型重型肝炎病情危重，预后较差，病死率高。目前针对重型肝炎的治疗方案主要为内科药物综合治疗；人工肝支持治疗；肝移植治疗；另外，肝细胞移植、干细胞移植也在临床研究过程中。准确判断患者的预后，有助于合理选择治疗方案，因此，国内外专家学者对于影响重型肝炎预后的指标进行了大量研究，并通过现代统计学方法进行归纳分析，相继建立了一些预后模型，对准确判断预后奠定了基础。一、影响重型肝炎预后因素及指标 影响重型肝炎预后的因素及指标很多，现选择研究较多且临床意义较大者分述如下。（一）、诊断1. 重型肝炎的命名与诊断：在不同国家、不同时期，重型肝炎的命名与诊断不同，重型肝炎的概念最早由Lucke提出，将发病后10天内死亡，尸检肝脏示大块肝坏死或亚大块肝坏死者，命名为暴发性肝炎。此后，因欧美国家由药物、酒精等因素引起的肝功能衰竭者较多，相继提出暴发性肝衰竭(fulminanthepaticfailure)、急性肝衰竭(acute hepatic failure)、亚急性肝衰竭(subacute hepatic failure)、缓发性肝衰竭(late-onsethepatic failure)等概念，其定义特征为(1)不论病因只要临床出现肝功能衰竭症状者；(2)起病后以发生级以上肝性脑病为特定临床表现来界定肝衰竭的诊断；(3)以起病到出现脑病的时限来区分急性、亚急性或缓发性。但对上述分型方法尚存在争议，如有学者认为应将急性肝功衰竭的范围扩大到无肝性脑病者，另有学者提出应增加在慢性肝病基础上发生的肝衰竭者 (acute-on-chronic, AOC)。我国肝炎专家组经过充分讨论，于2000年西安全国第十届病毒性肝炎会议上将重型肝炎分急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎，为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型和慢性重型肝炎根据其临床表现分为早、中、晚3期。其诊断标准详见病毒性肝炎章。2.重型肝炎诊断对预后的影响重型肝炎不同分型及不同分期病死率不同，各研究机构报告病死率也有较大差别。例如，刘安等报告24例急性重型肝炎病死率87.5%(21/24)；郑桂兰等报告小儿急性重型肝炎病死率77.3%(17/22)；缪正秋报告140例亚急性重型肝炎病死率16.43%，均发生于晚期，早中期无一例死亡；张玉贵等报告亚急性重型肝炎病死率40%（16/40）；曹长安等报告151例亚急性重型肝炎的病死率为64.9%；隋云华等报告l020例重型病毒型肝炎中，急性、亚急性重型肝炎219例存活率71.69%，慢性重型801例存活率52.93%，早、中、晚存活率分别为77.13、52.72%、14.12%；李均报告160例慢性重型肝炎病死率44.38%，早、中、晚存活率分别为0%、25.9%、63.6%。一般均认为，急性重型肝炎病死率最高，慢性重型肝炎病死率高于亚急性重型肝炎，早、中、晚期病死率依次升高。（二）、年龄与性别年龄对预后有较大影响，年龄越大，病死率越高，国外研究表明HBV患者年龄40 岁时预后差，国内也有研究显示患者年龄40岁时死亡率52.94%，40岁者死亡率72.41%。年龄小于10岁者，死亡率明显升高，但也有统计认为重型肝炎病死率与年龄无关。一般研究均认为性别对于病死率无明显影响。（三）、病原因素单一病原所致病毒性肝炎中，预后好坏依次为甲型、戊型、乙型、丙型，其他原因不明者亦预后不佳，但也有不同结果认为，单纯HAV、HBV、HCV、HEV感染时重型肝炎死亡率无显著性差异。重叠感染在肝衰竭发展中起着重要作用，对肝细胞的损害作用是共同加强的，尤多见于乙丙、乙丁二重感染，其死亡率最高。对于乙型肝炎病毒野毒株与变异株对病死率的影响尚存在争议，有研究提示变异株感染病死率较高，但另有研究显示二者无明显差异。（四）、生化指标1、胆红素：多数学者认为总胆红素与病情严重程度平行，总胆红素水平越高，病死率越高。另有报道HBV导致的肝衰竭中，重型肝炎死亡组有31.5存在TBil/DBil 2.2，存活组仅有7.7。但是，TBil与DBil受诸多因素影响，敏感性不够高。2、天门冬氨酸转氨酶比值/丙氨酸转氨酶（AST/ALT）：门冬氨酸转氨酶(AST) 80%存在于肝细胞线粒体内，正常肝细胞浆的AST/ALT比值为0.6左右。AST/ALT的比值与预后亦有一定关系，比值在1.202.26之间预后不良，死亡率高，比值在0.31-0.63之间预后良好，存活率高。3、白蛋白/前白蛋白：白蛋白是反应肝脏合成功能的指标。一般认为，白蛋白水平降低程度与预后关系密切，白蛋白水平越低，死亡率越高。由于白蛋白的半衰期约为两周，不能及时反映肝脏病变情况，缺乏敏感性，白蛋白水平降低的速率更能准确地反应肝细胞坏死的程度，与病死率呈正相关。前白蛋白(PAB)比白蛋白更及时地反映病情的严重性。据报道，PAB50mgL时，病死率为80，PAB 100mgL时病死率为30。但是，蛋白代谢受肝病持续时间和治疗的影响，临床应用时经常不能准确地反映预后。3、总胆固醇（TChol）：胆固醇主要在肝脏合成，反映肝坏死较为灵敏的指标，重型肝炎时胆固醇常下降。有研究显示血清总胆固醇(TCho1)1.6mmolL时重型肝炎病死率为9298，而TChol2.6mmoLL时病死率仅为16.7，存活组TCho1 2.370.63mmo1/L，死亡组1.580.42mmo1/L。另有研究显示TChol水平与慢性乙肝及重型肝炎患者肝组织病变程度Ishak计分呈明显负相关(P0.01，r=-0.56)。因此可用于判断重型肝炎预后，但需注意患者基础胆固醇代谢水平情况。4、血糖（Glu）：重型肝炎时血糖代谢紊乱，多表现为低血糖，但由于血糖受影响因素太多，影响了它的准确性。5、血钠：各种原因所致低钠血症能导致机体平衡失调，可诱发和加重肝昏迷和肝肾综合征。有研究显示显示死亡组Na120.34mmo1/L，存活组Na1302.Olmmol/L，另有研究显示低钠血症组病死44.3，钠正常组病死率22.5，因此低钠血症可作为预后判断指标。6、胆碱脂酶：胆碱酯酶主要由肝细胞合成，重型肝炎时血清胆碱酯酶活性降低。一般认为胆碱脂酶活性水平与预后相关，活性越低，预后越差。但亦有学者认为胆碱脂酶活性虽可判定病情轻重，但与病死率无正相关。7、动脉血酮体比(AKBR)其反映肝细胞能量利用情况，是肝细胞功能及再生潜力的标志，近年来日益受到重视，Ymasaki等研究发现，急性肝衰竭患者AKBR比值0.6者易患肝性脑病，更进一步研究发现，在肝性脑病发生3日后AKBR0.6的10例急性肝衰竭患者全部存活，提示其可作为判断急性肝衰竭预后的良好指标。（五）、凝血指标国内外学者研究一致认为，凝血酶原时间PT延长或凝血酶原活动度(PTA)下降是重肝死亡的主要危险因素，是预测预后较为灵敏的指标，PTA值越低，死亡率越高，PTA10者，存活率不足3。现国外推荐采用国际标准比率INR代替PTA。凝血因子V活性比PT更为敏感和可靠。（六）、甲胎蛋白肝细胞再生时甲胎蛋白(AFP)释放增加，是反应肝细胞再生的指标，重型肝炎AFP升高，是肝细胞再生良好的指标，预后佳；反之，则预后不良。有报道显示48存活者AFP升高，死亡患者中这一比例仅为9.8；AFP300ngml者病死率为75.56，而AFP300ngml者病死率仅为35.71。但是，AFP水平不能特异地反映肝细胞坏死严重程度，也未能准确的反映肝细胞再生数量，而且，持续的过高的AFP还可能为肝细胞癌变所造成。（七）、甲状腺激素代谢重型肝炎会影响甲状腺激素水平的变化，主要表现为低T3、高T4综合征，TT3下降的同时伴有TT4、rT3的升高,可一定程度反映重肝的预后，这种异常变化愈明显，预后愈差，反之，则预后较佳。我们的研究提示低T3综合征最为常见，FT4升高，但TT4也低于正常，同时TSH下降。存活组与死亡组比较TT3有显著差异。（八）、内毒素和炎性因子内毒素血症在重型肝炎的发生率为64%100%，且随病情加重内毒素水平升高，患者机体的免疫状态和炎症反应程度的指标可反映肝炎活动的严重性。重型肝炎患者外周血中可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFaR)水平以及白细胞介素-10、白细胞介素-8、白细胞介素-6等细胞因子水平存活组均低于死亡组。重型肝炎患者CD3、CD8百分率降低，并且随病情加重，CD8百分率下降。（九）、并发症重型肝炎最常见的并发症为肝性脑病、脑水肿、消化道出血、肝肾综合征、继发感染、水电解质紊乱，其中肝性脑病和肝肾综合征对病死率的影响最大，肝性脑病程度越重，病死率越高，也有作者认为肝性脑病出现的速度与预后无关；肝肾综合征常出现在重肝晚期，一经出现，预后极为不良，病死率居各并发症之首；其它并发症的出现对于病死率也有明显影响。有研究显示并发症越多，病死率越高，无并发症死亡率57.14%，存在1种并发症死亡率26.47 %，存在2种并发症死亡率81.63%。（十）肝功能试验注射利多卡因后检测代谢产物单乙基甘氨酞二甲苯(MEGX)，可以反映肝细胞代谢功能的强弱、有代谢功能的肝细胞数量、肝脏血流量及侧支循环的程度。半乳糖负荷试验结果能较好地反应肝脏的储备功能。吲哚靛青绿试验(ICG)ICG包括15min储留率(ICGRs)和最大清除率(ICGRmax)，可以用于重型肝炎的预后判断。D-山梨醇清除率用以测量肝功能性血流量，结合ICG就能够全面的反映肝储备能。但上述方法较复杂，且有可能加重病情，故临床中较少应用。二、重型肝炎的预后模型单一指标无法十分准确地判断重型肝炎的预后。目前倾向于采用综合指标的分析方法，即选用多个有关指标，进行统计处理，找出相关性强的部分指标，进而得到能反映预后的多指标临界值或综合指标数值，进行预后判别。多因素预后分析是近年的研究热点，哪些因素是主要的危险因素，这些主要的危险因素之间量化关系，或这些主要的危险因素对预后判断的重要性如何，是多因素预后分析的重要内容。（一）、Child-Turcotte-Pauh分级最初用于门脉高压者手术承受能力、治疗效果的估计，最早由Child Turcotte最早于1964年提出，并于1972年由Pugh修改，以腹水、PT时间、胆红素、白蛋白和肝性脑病5个因素构成，评价结果分A、B、C三级。表：Child-Turcotte-Pugh系统（CTP）分级PT时间（INR）胆红素（mg/dl）白蛋白（g/L）腹水肝性脑病A4秒(1.7)3.5轻度轻度B46秒(1.72.3)232.83.5中度中度C6秒(2.3)32.8重度重度注：A级6分；B级79分；C级10分用于重型肝炎预后判断时发现，如果将评分分为56，79和1015三区间，其判断的敏感性和特异性平均达到80。（二）、MELD评分出于肝移植器官分配优先权方面的需要，美国MayoClinic的Kamath等提出了终末期肝病模型(MELD)，并将其用于研究TIPS术后患者生存情况，具有较高的敏感性和特异性。其具体计算公式为：MELD分值=3.8log(TBilmg/dl)+11.2log(INR)+9.6log(Crmg/dl)+6.4病因(病因：淤胆性或酒精性为0，其他为1)。刘青等应用MELD系统预测慢性重型肝炎的预后及其治疗效果，显示患者人院时MELD分值能够非常好的预测重型肝炎患者3个月内的病死率cstatistic为0.894(敏感性100，特异性71)。MELD系统在慢性重型肝炎早、中、晚三期的分值是：早期24.04.6，中期31.12.9，晚期41.410.0(P0.001)。二者之间有明显地相关性(r：0.756，P0.001)。应用MELD系统预测慢性重型肝炎的预后，无论是预测能力、可靠性，还是实用性均优于其它4种预测系统。其优点如下：(1)使用三个客观变量为指标，没有腹水、肝性脑病等主观指标干扰评价结果；(2)三个客观变量(INR，TBII ，CRE)在不同医院甚至国际之间的检测方法差异很小；(3)MELD分值与早、中、晚三期慢性重型肝炎间有明显的相关性；虽然MELD具有众多优点，但从临床肝病学的角度看仍并非完善，例如，年龄、肝性脑病、腹水/腹膜炎、肝脏大小、白蛋白水平及其降低速率(反映肝细胞生物合成功能)等无疑仍具有重要影响，此外，MELD公式将病因中淤胆性或酒精性设为0和其它疾病设为1亦不尽合理，因此，今后有必要加强有关研究，设计出更为合理而有效的预后判断模式。（三）、London指标（KCH指标）英国皇家学院医院( Kings College Hospital，KCH)指标(又称London指标)：该系统用于扑热息痛和非扑热息痛引起的急性肝功能衰竭，扑热息痛所致的急性肝衰竭标准为：扑热息痛过量24 h后血pH300 molL+PT100 s(INR 6.5)如果入院后4h血乳酸水平3.5 mmol/L或入院后12 h血乳酸水平仍3 mmolL，预后十分差。非扑热息痛所致急性肝衰竭包括病毒性肝炎(A，B，C，D，E)，自身免疫性肝病，Wilsons病，非嗜肝性病毒(cMv，EBV，HSV，herpes zoster)等。标准如下：pH6.5(INR)或者以下任意三项为阳性者：年龄40岁；病原学：非甲，非乙，药物反应；自黄疸发生到出现脑病7 d；PT3.5(INR)；血清胆红素17.6 mg/d。KCH广泛用于评估急性肝衰竭病人的严重程度和肝移植时机。OGrady等曾用该标准预测非扑热息痛性急性肝衰竭的预后，阳性预测值为96%，特异性为90%，敏感性为93%，准确度为92%。刘青等应用KCH用于慢性重型肝炎预测能力 (c-statistic分别为084和081)，较MELD系统预测能力差。（四）、Chily指标Chily(法国地名)指标 1：急性病毒性肝炎出现肝昏迷或意识障碍，而且凝血因子V20(年龄30岁)，或凝血因子V30岁)，预后不良，建议行肝移植术。评判重型肝炎预后时，死亡前48小时的阳性预测价值PV为0.89，阴性预测价值PV为0.36。（五）、Yoshiyata危险系数Yoshiyata的危险系数(risk criteria，RC)值：对于HBV导致肝衰竭，RC=2.75 BL+2.75BR+2.7AG +2.3WB +1.67CD + 1.56AL-0.098PR- 0.88。(变量取值方法：TBil20mg/dl者BL=1；TBil/DBil2.2者BR=1；年龄40岁者AG=1；WBC18000/mm3者WB=1；ALT0.5，病人预后差；P0.5预测为生存，0.800.600.800.400.600.40血清钠（mmol/L）135125135120125120研究显示，14O分段，治疗有效组有效率达76.9；4O8O分段，治疗有效组有效率仅12.5；8O分以上，治疗有效组为0.305O分段，治疗有效率为47.4；40分以上转归迅速恶化。分析重型肝炎的预后要考虑多个方面的因素，单一指标很难准确反映预后，结合前述各指标、方法的优劣，多指标综合评价成为必然。不同指标在决定预后中所起的作用大小不一，只有数量化各个主要指标的权重系数，才能准确地反映预后，这正是近来研究者们努力的方向。随着人们对重型肝炎治疗、肝移植治疗经验的积累，预测重型肝炎病情转归的方法也将得到不断的改进。参考文献1. 钱义顺. 120例亚急性重型肝炎临床分析. 交通医学, 1998, 12(3): 303, 3112. 连粤湘, 吴婉芬, 石裕明,等. 重型病毒性肝炎不同病因与预后的关系. 中华实验和临床病毒学杂志, 1999, 13(4): 355-3573. 柴一红, 林明华, 王争武. 105例重型肝炎预后因素分析. 中西医结合肝病杂志, 1999, 9(Suppl.): 60-614. 刘安, 杨谢雯, 段雪飞. 急性重型肝炎24例临床分析. 实用肝胜病杂志, 2000, 5(4): 208-2095. 郑桂兰, 张帮杰, 赵巍峰. 急性重型肝炎22例. 实用儿科临床杂志, 2001, 16(5): 2986. 隋云华, 许家璋, 高蕾. 各型重型病毒性肝炎疗效分析. 中华肝脏病杂志, 2001, 9( Suppl): 55-577. 缪正秋. 亚急性重型肝炎140例临床分型分期. 中华传染病杂志, 2003; 21(4): 290-2918. 隋云华, 许家璋, 高蕾, 等. 重型病毒性肝炎病原学特点及转归. 临床肝胆病杂志, 2002, 18(2): 111-1129. 赖宁, 郭树华, 张大志. 重型肝炎预后单因素分析与评估系统研究. 中华肝脏病杂志, 2005, 13(8): 586-58910. 曹长安, 邹正升, 李保森. 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