肿瘤分子生物标志物

肿瘤分子生物标志物 1 肿瘤分子标志物 TumorMarker 是反映肿瘤存在的化学类物质 它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织 或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量 它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质 借以了解肿瘤的组织发生 细胞分化 细胞功能 以帮助肿瘤的诊断 分类 预后判断以及治疗指导 2 近年来已经发现多种肿瘤生物分子标志物 已将标志物应用于肿瘤诊断 判定疗效 预测预后和转移等方面 且有较大的肿瘤临床和研究的实用价值 并在研究癌变的发生和发展机制中引起人们的极大关注 特别在癌前期病变肿瘤标志物研究中 成为肿瘤防治研究的热点之一 已经显示出在癌变研究中具有重要意义 3 肿瘤分子标记物可分为 1 肿瘤组织产生 胚胎抗原 AFP CEA 同工酶 NSE 激素 HCG 组织特异性抗原 PSA 粘蛋白 糖蛋白 糖脂 CA125 癌基因及其产物 多胺类等 2 肿瘤与宿主相互作用后产生 血清铁蛋白 免疫复合物 急性时相蛋白 同工酶 白细胞介素受体 肿瘤坏死因子等 3 某些与肿瘤发生密切相关的物质 SNP miRNA等现选取各代表性肿瘤分子标记物分述如下 4 一 癌胚抗原 Carcinoembryonicantigen CEA 最初认为CEA是结 直肠癌的特异性标志物 其后发现在内胚层细胞分化而来的其它恶性肿瘤也可呈阳性 进一步研究发现 在一些良性肿瘤和一些非肿瘤性疾病 血液中CEA浓度也会增高 因此 CEA是一种广谱肿瘤标志物 5 临床意义 1 血清CEA升高主要见于结肠癌 直肠癌 胰腺癌 胃癌 肝癌 肺癌 乳腺癌 其它恶性肿瘤也有不同程度的阳性率 2 CEA连续随访检测 可用于恶性肿瘤手术后的疗效观察及预后判断 也可用于对化疗患者的疗效观察 一般情况下 病情好转时血清CEA浓度下降 病情恶化时升高 手术完全切除者 可见下降 但不复正常 无法切除而作姑息手术者 一般呈持续上升 3 肠道憩室 直肠息肉 结肠炎 肝硬化 肝炎和肺部疾病CEA也有不同程度的升高 但阳性率较低 4 98 的非吸烟者CEA5ug L 5 肾功能异常时也可轻度上升 6 二 甲胎蛋白 Alpha fetoprotein AFP 正常成人血清中含量为5 8 g L以下 男性略高于女性 AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生 在妊娠5个月时达高峰 出生时下降 胎儿出生后1年 血清AFP应降至正常成人水平 AFP是原发性肝癌的最灵敏 最特异的肿瘤标志 血清AFP测定结果大于500 g L以上 或含量有不断增高者 更应高度警惕 7 临床意义 1 原发性肝癌患者血清中AFP浓度明显升高 约77 1 的患者AFP 500ug L 但也有18 的病人AFP并不升高 2 病毒性肝炎 肝硬化患者AFP浓度有不同程度的升高 但其水平通常低于100ug L 其升高原因主要是由于受损伤的肝细胞再生而幼稚化时 肝细胞便重新具有产生AFP的能力 随着受损肝细胞的修复 AFP逐渐恢复正常 3 生殖腺胚胎性肿瘤患者血清中AFP浓度可见升高 如睾丸癌 畸胎瘤等 4 妇女妊娠3个月后 血清AFP浓度开始升高 7 8个月时达到高峰 一般在400ug L以下 分娩后3周恢复正常 孕妇血清中AFP异常升高 应考虑胎儿神经管缺损畸形的可能性 8 三 肿瘤抗原 肿瘤抗原 carcinomicantigen CA 是肿瘤细胞膜的结构成分 各不相同 为糖蛋白或糖脂 也叫糖类抗原 carbohydrateantigen CA 这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系 株 中鉴定出来的 所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性 9 一 癌抗原125 Cancerantigen125 CA125 是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物 正常人血清中小于35U ml 胰腺癌 肝癌 乳腺癌和子宫内膜炎 急性胰腺炎 腹膜炎 肝炎 肝硬化腹水也可使CA 125升高 CA 125升高还与肿瘤复发有关 CA125加热至100 时其活性被破坏 正常人血清CA125中的阳性临界值为35KU L 女性 40KU L 其他人 35KU L为阳性 10 临床意义 1 卵巢癌患者血清中CA125水平明显升高 手术和化疗后期水平很快下降 当复发时 在临床确诊前几个月便可呈现CA125增高 尤其卵巢癌转移患者的血清CA125更明显高于正常参考值 2 其它非卵巢恶性肿瘤也有一定阳性率 如乳腺癌40 胰腺癌50 胃癌47 肺癌41 4 结肠癌34 2 其它妇科肿瘤43 4 在许多良性和恶性胸腹水中发现有CA125升高 羊水中也能检出较高浓度的CA125 5 早期妊娠的头3个月内 也有CA125升高的可能 11 二 癌抗原153 Cancerantigen153 CA153 由分泌性上皮细胞 如乳腺 肺 胃肠道 子宫的 分泌 正常人排泄物中也可检出 此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性 在乳腺癌 肺癌 前列腺癌 卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高 大于30U ml 可作为监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标 在其它乳腺疾病和部分孕妇 约8 中CA153也有升高 12 临床意义 1 乳腺癌患者常有CA153升高 但在乳腺癌的初期敏感性较低 转移性乳腺癌阳性率可达80 CA153可以作为原发性乳腺癌的辅助诊断指标 也可以作为手术后随访 监测肿瘤复发 转移的指标 2 其它恶性肿瘤 如肺癌 肾癌 结肠癌 胰腺癌 卵巢癌 子宫颈癌 原发性肝癌等也有不同程度的阳性率 3 肝脏 胃肠道 肺 乳腺 卵巢等非恶性肿瘤疾病 阳性率一般低于10 13 三 糖链抗原199 Carbohydrateantigen199 CA199 CA199是一种糖脂 正常人血清中小于37U ml 85 95 的胰腺癌患者该项指标较高 手术切除肿瘤后 CA199浓度会下降 如再上升 则可表示复发 结直肠癌 胆囊癌 胆管癌 肝癌和胃癌的阳性率也会很高 若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率 胚胎期间胎儿的胰腺 胆囊 肝 肠等组织也存在这种抗原 但正常人体组织中含量甚微 14 临床意义 1 胰腺癌 胆囊癌 胆管壶腹癌患者血清CA199水平明显升高 尤其是胰腺癌晚期患者 血清CA199浓度可达40万KU L 阳性率约为74 9 是重要的辅助诊断指标 2 胃癌阳性率约为50 结肠癌阳性率约为60 肝癌阳性率约为64 6 3 急性胰腺炎 胆囊炎 胆汁淤积性胆管炎 肝硬化 肝炎等疾病 CA199也有不同程度的升高应注意鉴别 4 在乳腺癌 肺癌中也见升高 15 四 糖链抗原242 Carbohydrateantigen242 CA242 CA242是一种与粘蛋白有关的标志物 也是一种唾液酸化的脂类抗原 所以CA242不仅应用于诊断结肠癌 也可用于胰腺癌和肺癌的诊断 CA242是一种新的肿瘤指标 当消化道发生肿瘤时 其含量升高 对胰腺癌 结直肠癌也有一定的阳性检出率 但是食道癌的敏感性仅为9 09 表明该检测不适合于鳞状细胞癌的诊断 16 四 前列腺特异性抗原 PSA 和游离型前列腺特异性抗原 Free PSA 是一种丝氨酸蛋白酶 为糖蛋白 发现于前列腺和精浆提取物 是前列腺癌的特异性标志物 血清PSA有多种分子形式 可以分为两类 复合型PSA和游离型PSA f PSA 总PSA t PSA 在正常男性含量一般小于5ug L 这个正常值随年龄增加而轻度上升 17 临床意义 1 前列腺癌患者可见血清PSA浓度升高 以血清t PSA 5ug L判断阳性 则阳性率可达50 80 t PSA的血清浓度和阳性率随着病程的进展而增高 前列腺癌手术后 t PSA浓度可逐渐降至正常 若手术后其浓度不降或下降后再次升高 应考虑肿瘤转移或复发 因此PSA可作为监测前列腺癌病情变化和疗效的重要指标 2 前列腺肥大 前列腺炎 肾脏和泌尿生殖系统的疾病患者 也可见t PSA和f PSA水平轻度升高 必须结合其它检查进行鉴别 18 3 单独使用t PSA和f PSA升高来诊断前列腺癌时很难排除前列腺增生症 特别是当t PSA在5ug L 20ug L时 此时应用f PSA t PSA来判断 根据文献报道f PSA t PSA80 4 某些乳腺癌患者也表现出不同程度的PSA阳性 据文献报道 PSA的分泌可能与乳腺癌神经内分泌细胞分化存在关联 注意 采集病人的血清标本前 若进行前列腺按摩 将导致血清PSA升高 19 五 神经元特异性烯醇化酶Neuron specificenolase NSE NSE是一种酸性蛋白酶 参与糖酵解 主要作用是催化2磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸 肿瘤组织糖酵解作用加强 细胞增殖周期加快 细胞内的NSE释放进入血液增多 导致此酶在血清内含量增高 研究发现小细胞肺癌是一种恶性程度高并能分泌NSE的神经内分泌性质肿瘤 20 临床意义 1 小细胞肺癌 SCLC 患者NSE水平明显高于肺腺癌 肺磷癌 大细胞肺癌等非小细胞肺癌患者 可用于鉴别诊断 监测小细胞肺癌放疗 化疗后的治疗效果 治疗有效时NSE浓度逐渐降低至正常水平 复发时血清NSE水平升高 用NSE升高监测复发要比临床确诊复发早4 12周 2 肾脏神经母细胞瘤患者NSE异常升高 而Wilms瘤则升高不明显 因此NSE可以作为神经母细胞瘤和Wilms瘤的鉴别诊断 也可用来监测神经母细胞瘤的病情变化 评价疗效和预报复发 3 神经内分泌细胞肿瘤 如嗜铬细胞瘤 胰岛细胞瘤 甲状腺髓样癌 黑色素瘤 视网膜母细胞瘤等患者血清NSE也可增高 注意 NSE也存在于正常红细胞中 标本溶血会影响测定结果 21 五 人绒毛膜促性腺激素 humanchorionicgonagotropin HCG HCG HCG即人绒毛膜促性腺激素 是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白 它是由 和 二聚体的糖蛋白组成 HCG检测试纸为使用最广泛的检测人绒毛膜促性腺激素的检测工具 22 临床意义 1 HCG在受孕后9 13天即有明显升高 妊娠8 10周时达到高峰 然后下降 维持较高水平 直至足月分娩 胎儿出生后2周降至正常水平 如果怀孕的最初3 6周 HCG不能持续以每天66 的速度递增 应考虑异位妊娠或先兆流产的可能性 应作进一步检查 2 在绒毛膜上皮癌以及生殖系统的恶性肿瘤等中 HCG可见升高 经手术或化疗后降低 因此 HCG可作为临床治疗的监测指标 3 HCG在胰腺癌 胃癌 小肠癌 结肠癌 肝癌中 支气管癌 乳腺癌 睾丸癌也有不同程度的阳性率 4 当子宫内膜异位症 卵巢囊肿等非肿瘤状态时 HCG含量也会增高 23 标志物的应用 1 肿瘤普查 筛选项目的应用 2