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1 有机污染化学专题讲座之九 有机污染化学中的若干重要问题 2 有机污染化学 王连生 高等教育出版社 南京大学优秀教材一等奖 1995年国家教委优秀教材一等奖 1995年国家教育部科技进步 教材类 二等奖 1998年教育部推荐优秀研究生教学用书 2003 3 参考书目 有机污染物定量结构 活性相关 王连生等 1993 中国环境科学出版社 分子结构 性质与活性 王连生等 1997 化工出版社 分子连接性与分子结构活性 王连生等 1992 中国环境科学出版社 分子结构与色谱保留 王连生等 1994 化工出版社 致癌有机物 王连生等 1993 中国环境科学出版社 环境健康化学 王连生等 1994 化学工业出版社 有机污染化学进展 上 下 王连生等 1997 化学工业出版社 痕量有机污染物的检测 齐文启等 2001 化学工业出版社 4 本课程主要内容 有机污染物的环境行为有机污染物的理化性质估算方法有机污染物的分子结构 性质 活性关系有机污染物的风险评价有机污染物的生态毒性及毒理 5 目录 有机污染物的环境过程机制混合有机污染物的环境行为有机污染物理化参数的估算方法有机污染物的分子结构 性质 活性关系有毒化学品的风险评价有毒有机物的环境安全与健康效应大气气溶胶中有机物的污染 效应与控制土壤有机污染物增溶材料的研究有毒有机物的筛选 6 有机污染化学主要研究有机污染物的性质 环境行为规律 环境过程机制 毒性效应与风险评价 以及影响有机物在自然系统和工程系统中归宿的环境因素 这些性质和环境因素可以用来定量评价有机化学品的环境行为 其主要的研究内容包括有机物在气 液 固相平衡分配 迁移过程 转化过程 模型工具 以及环境系统的个例研究 有机污染化学概述 7 一 有机化学品理化参数及其估算方法 评价有机污染物环境行为 涉及到有机污染物在环境中的迁移与转化行为 包括各环境介质之内和之间的溶解行为 分配行为 吸附 解吸 挥发 微生物降解 光解 水解 氧化 还原等行为 控制这些过程行为常用的理化参数有26个 见表1 这些参数的取得 通常用实验方法测定 而有机化学品种类繁多 难以全用实验方法获取 因此相继发展了各种估算方法 8 表1 描述有机污染物的环境行为的26种参数 9 辛醇 水分配系数 有机化合物的正辛醇 水分配系数 Kow 是指平衡状态下化合物在正辛醇和水相中浓度的比值 它反映了化合物在水相和有机相之间的迁移能力 是描述有机化合物在环境中行为的重要物理化学参数 它与化合物的水溶性 土壤吸附常数和生物浓缩因子密切相关 通过对某一化合物分配系数的测定 可提供该化合物在环境行为方面许多重要的信息 特别是对于评价有机物在环境中的危险性起着重要作用 它能描述化合物进入生物靶分子部位的分配系数与结合难易程度 测定分配系数的方法有振荡法 产生柱法和高效液相色谱法 有机污染物的Kow在10 3 107之间 10 14种计算Kow的方法和程序 11 生物富集系数 BCF BCF是生物组织 干重 中化合物的浓度和溶解在水中的浓度之比 也可以认为是生物对化合物的吸收速率与生物体内化合物净化速率之比 生物富集系数是描述化学物质在生物体内累积趋势之重要指标 如生活在多氯联苯 PCB 含量为1 g L水中的鱼类 28天后的富集系数为水体中含量的37 000倍 再放回不含PCB的清洁水中 84天以后的净化率为61 水生生物在水体中对化学物质的吸收和积累作用 往往是通过水和脂肪之间的分配来完成的 12 活度系数 活度系数集中反映了真实溶液与理想溶液的差别 因此说 活度系数是真实溶液偏离理想溶液的程度的量度离子在化学反应中起作用的有效浓度称为离子的活度a ic 13 蒸气压 化合物的蒸气压表达了该化合物从环境水相向大气中的迁移程度 一般而言 具有高蒸气压 低溶解度和高活性系数的化合物最容易挥发 挥发的速度有时还决定于风 水流和温度 一般低分子量的化合物如烷烃 单环芳烃和一些有机氮化物都有很高的蒸气压和很低的水溶性 有的资料也用亨利常数HC来表示化合物的挥发性 HC表示在标准温度和压力下 化合物在空气和水中的相对平衡浓度 蒸气压与化合物在水中溶解度的比值 表示该化合物的挥发性 公式 溶解度 亨利常数 分压 14 溶解度 有毒化学物的环境监测和环境效应研究过程中 它们在水中的溶解度可能是影响化学物在各种环境要素 如大气 水体 水生生物和沉积物 底质 中迁移 转化的最重要性质之一 大部分无机化合物在水中呈离子态 故其溶解度都比较大 许多有机物呈非离子态 在水中的溶解度则比较小非离子性化合物的溶解性 主要取决于他们的极性 非极性或弱极性的化合物易溶于非极性或弱极性溶剂中 反之 强极性化合物易溶于极性溶剂 水是强极性溶剂之一 所以甲烷 四氯化碳等非极性化合物在水中溶解甚少 芳烃类化合物属弱极性 在水中的溶解度也不大 随着芳烃环上取代基的增加 如PAH 它们在水中的溶解度变得越来越小 相反 强极性的醇 有机酸等及带OH SH NH基团的化合物在水里的溶解度则相当大 15 水解作用 有机毒物与水的反应是X 基团与OH 基团交换的过程 在水体环境条件下 可能发生水解的官能团有烷基卤 酰胺 胺 氨基甲酸脂 羧酸脂 环氧化物 腈 磷酸脂 磺酸脂 硫酸脂等 16 光解作用 光解作用是真正意义上的有机物分解过程 它不可逆的改变了有机物的分子结构 阳光供给水环境大量能量 吸收了太阳光能的物质可将辐射能转换为热能 吸收了紫外和可见光谱一定能量的分子 可得到有效的能量进行化学反应 如光分解反应 它强烈的影响水环境中某些污染物的归趋 污染物的光解速率依赖于许多化学和环境因素 其中主要取决于太阳光的辐射 由于到达地球表面的太阳光 最短波长为286nm 作为环境过程 当然只关心有机物吸收大于286nm波长的光后所产生的光解过程 17 光学光谱区 100 200nm 200 286 380nm 380 780nm 780nm 2 5 m 2 5 m 50 m 50 m 63 m 300 m 18 生物降解作用 有机毒物在微生物 酶 的作用下 进行生物降解有二种模式 生长代谢 共代谢1 生长代谢 Growthmetabolism 有毒有机物作为微生物培养的唯一碳源 使有毒有机物进行彻底的降解或矿化 2 共代谢 Cometabolism 某些有机物不能作为微生物培养的唯一碳源 必须有另外的化合物提供微生物碳源或能源 该有机物才降解 这类降解称共代谢作用 它在难降解的有机物代谢过程中起重要作用 19 土壤 沉积物分配系数 土壤 或沉积物 对有机化合物的吸着主要是溶质的分配过程 溶解 即有机化合物通过溶解作用分配到土壤有机质中 并经过一定时间达到分配平衡 20 热容 热容量 简称 热容 某一物体温度升高1摄氏度所需的热量 即相当于该物体的质量和它的比热的乘积 水的热容在一切固体和液体中是最大的 所以对调节气候有重大意义 21 大气滞留时间 大气层的厚度约为1000公里 由地面垂直向上 可分为五个层次 对流层 平流层 中气层 热气层和外气层 与人类关系最密切的是对流层与平流层 对流层位于大气层的底部 贴近地面 它的厚度随纬度而异 平均为13公里 这层气圈相对于整个大气圈来说是很薄的 但它的质量却占了整个大气圈的3 4 它的温度自地面向高空逐渐降低 上冷下热的特性使对流层的气体产生大规模的垂直对流运动 主要的天气现象如风云 雨 雪等都发生这一层里 由于平流层很少有空气上下混合之现象 因而进入平流层的污染物质便不易扩散 22 汽化热 定义 单位质量的液体在温度保持不变的情况下 转化为汽时所需要的热量单位 焦耳 千克 常用的单位还有千卡 千克不同液体它们的汽化热不同 同种液体在不同的温度时汽化热也不同 温度升高汽化热减小 23 纯物质的闪点 可燃液体能挥发变成蒸汽 跑入空气中 温度升高 挥发加快 当挥发的蒸汽和空气的混合物与火源接触能够闪出火花时 把这种短暂的燃烧过程叫做闪燃 把发生闪燃的最低温度叫做闪点 闪点越低 引起火灾的危险性越大 24 偶极距 分子偶极距 描述分子极性的大小的物理量 把非极性分子置于电场中 原来重合的正负电荷中心彼此分离 分子出现偶极 这个偶极称为诱导偶极 25 研究方向 有机污染物理化性质的估算方法有机污染物定量结构 性质相关 QSPR 有机污染物环境行为模型研究 26 利用QSPR模型预测PCBs的多种理化性质 正辛醇 水分配系数 logKOW 水溶解度 logSW 亨利常数 logH 分子总表面积 TSA 水活度系数 logYW 气相色谱保留时间 GC RRT 应用举例 27 拟合图 交叉验证预测图 logKOW logSW 28 拟合图 交叉验证预测图 logYW TSA 29 拟合图 交叉验证预测图 logH GC RRT 30 二 有毒化学品的风险评价 根据美国化学文摘登记 CAS 的化学品的总数已经达到两千万种之多 这些物质哪些有毒 哪些无毒 哪些会对人类生命和健康带来危害 迫切需要对其进行风险评价 31 进入环境的污染物 在环境中会发生什么样的变化 对人类和生态造成什么样的影响 需要风险评价来回答这些问题 选择有毒化学品处理和处置最佳方式 地点以及方案 以最大可能地减轻环境危害并尽可能地减少经济压力 需要风险评价 意义 32 国家关于环境保护的许多法规 标准的制定往往基于人体健康 生态环境的安全 经济技术的可接受程度 确定这样的界限需要风险评价 近年来风险评价这一领域相当活跃 这主要与一些国际组织的活动分不开 如经济合作与发展组织 OECD 世界卫生组织 WHO 以及欧洲化学品毒理学研究中心等 这些组织的活动集中于风险评价框架体系的研究和建立 内容涉及到以下八个方面 如下框图 意义 33 前面四步为风险评价阶段 后面四步为风险管理阶段 在风险评价的基础上进行风险管理 34 研究风险评价风险管理 毒性效应 实验室研究和野外观察 对毒性机理的新理解 暴露的野外测定 暴露种群 危害识别 剂量 效应评价 暴露评价 暴露类型 水平 时间 结构 活性分析离体实验动物实验流行病学 风险表征效应的性质效应发生的可能性证据的可靠性不确定性 管理措施的选择 评价风险管理措施公共健康经济社会政治 政策决策与行动 研究需要 研究 风险评价与风险管理之间的关系 35 研究方向 评价方法框架体系外推方法研究风险评价的不确定性研究暴露评价与效应评价的方法学 36 三 环境过程机制 污染物排放到环境中 会发生迁移 转化过程 迁移为物理过程 化学结构不发生变化转化为生物 化学过程 污染物的结构发生变化环境过程的发生将可能导致原来有毒的物质变成无毒 本来无毒的化合物变成有毒 环境过程机制的研究 始终是环境化学研究中的核心内容 37 图有机化学品的主要环境过程机制 38 研究方向 有机物的环境迁移过程机制有机物的环境转化过程机制有机污染物的环境模拟研究 39 四 混合有机污染物的环境行为 混合化学物是无处不在的 而我们也无时不在接触这些可能对生物体有负面效应的化合物 公众对同时暴露的化合物 如食品添加剂和致污物 室外空气污染物 杀虫剂 药品以及工作场所的危险物质越来越关心 既为了事实上存在的问题 也为了可能存在的健康风险 我们必须在需要的时候 找到危险识别和风险评价的工具来进行自我防护 40 目前对环境中化学品的研究都偏重于单一化合物 但是几乎所有的污染物都是复杂的混合物 考虑到混合物中单个组分对人体的作用的差别 有必要建立预测混合物环境行为和作用机制的方法复合化学品可能会呈现独立 相加 协同或颉颃的相互作用 在某种情况下 复合化学品的致毒作用 在程度和类型上都不同于这些化合物单独作用的总和 因此评价复合化学品的作用机制及其单个化学品在复合作用下的定量贡献研究 具有十分重要的意义 41 主要研究方向 复合化学品的毒性作用机理复合化学品的环境行为规律复合化学品的理化性质估算复合化学品的结构 活性关系复合化学品的生态风险评价 42 有机化合物混合分配系数测定 分配系数是决定有毒化学品基本毒性的重要参数 然而传统正辛醇 水分配系数Kow测定方法对于高脂溶性和混合体系的Kow往往力所不能及 采用具有吸附性能的固态物质C18EmporeTM膜 通过测定此物质所吸附的有机物量来推算污染物分配系数基于这个新方法 成功测定了二元及多元混合物C18EmporeTM膜 水分配系数KMD 获得了非离子有机混合物环境分配行为的重要信息 43 混合有机化合物生态毒性的预测 成功采用具有吸附性能的固态物质C18EmporeTM膜 测定获得8种氯代苯的84种二元混合物C18EmporeTM膜 水分配系数KMD 并基于此成功预测了其发光菌毒性 研究发现非离子有机混合物的基本毒性由其C18EmporeTM膜 水分配系数KMD的高低决定 KmD能客观地反映有机混合物在水相和生物有机体之间迁移与富集的能力 44 复合化学品的风险评价 等价毒性方法 TEFs 环境中存在的有机污染物都是以混合物的形式存在的 评价这些混合物对健康产生的潜在效应并非简单的含量相加 为了评价这些混合物对健康影响的潜在效应 必须考虑混合物之间的相互作用 Safe建立了等价毒性系数 TEFs 的方法来进行混合物的健康效应评价 这种TEF方法已经成功地应用了几类污染物 典型的应用包括多环芳烃 多氯联苯与二噁英类物质及内分泌干扰物质等 45 等价毒性方法 根据等价毒性的定义 混合物的总毒性定义为混合物中各单一化合物的浓度与其相对毒性或等价毒性系数 TEF 的乘积 46 应用TEF方法必须满足以下几个条件 首先混合物体系中的各单一化合物必须全部表现出同样的作用机理或作用方式 通过同样的生物学过程或毒理学途径 混合物中的各组分在暴露水平范围内 其效应必须是严格加和性的 各组分的剂量 效应曲线是平行的等 某同系物的TEFi值一般以某一个标准物质或参考化合物的活性为参照来确定 通常根据某特殊的毒性响应来取值或多种响应的综合值 47 混合物致癌性测试 烟气的物理化学组分铸铁过程产生的各种废气和悬浮微小颗粒物的混合物受试模式动物小鼠实验设计体内与体外实验同时进行 研究实例 48 体内试验暴露 皮下注射 定时暴露 试验时间为2年 在此期间严格控制受试动物的光照周期 进食 环境空气温度 湿度 终点 运用组织病理学方法对各组织进行形态和功能上测定体外试验暴露 提取气管表皮细胞以及肝细胞进行培养 然后直接将细胞培养暴露于受试物终点 细胞毒性 MTT法DNA修复 UDS法DNA氧化损伤 oh8dG法致突变性 Ames试验染色体DNA损伤 微核试验 49 溶剂和物理因子混合物神经毒性 油漆 粘合剂 杀虫剂等含有大量的有机溶剂 它们对人体的损伤主要为引起刺激性粘膜炎 皮肤过敏 职业皮肤病 神经毒性如溶剂综合症等Seeber研究了油漆工忍受神经毒性的影响 比较了四种暴露指标 指出了生命累积性暴露和重量 平均暴露是研究有机溶剂的神经毒性剂量 效应关系的最理想的暴露指标 为这类物质的风险评价提供了依据目前在瑞士科学家提出研究溶剂和物理因子 如噪声与光 对神经系统的联合毒性效应 这是一个创新性的研究领域 研究实例 50 室外空气污染 颗粒状和气态污染物越来越多的流行病学数据表明目前空气中的PM10和臭氧水平对人类健康的损害作用呈正相互关系或者影响很大垃圾焚化排气垃圾焚化炉排出气体是一种低浓度的混合暴露 试验只是在实验室条件下进行 并没有根据证明靠近垃圾焚烧的居住地区的人群有很大健康风险 研究实例 51 五 有毒有机物的环境安全与健康效应 科学研究证明 一些有毒有机物难于降解 并具有 三致 致癌 致畸 致突变 作用 并且在环境中分布很广 会通过人和动物饮用的水 呼吸的空气 吃的食物 蔬菜 水果以及植物生长的土壤对人类和野生动物产生暴露和效应 因而有毒化学品日益受到人们的重视 由此衍生出来的 环境健康化学 研究也相继成为研究热点 52 主要研究方向 致癌有机物的作用机制居室环境与人体健康内分泌干扰物质 EDCs 的筛选与作用机理持久性有机污染物 POPs 的污染与健康效应环境多介质归趋模型 53 EDCs的筛选与作用机理 环境内分泌干扰物质 endocrinedisruptingchemicals EDCs 环境内分泌干扰素 endocrinedisruptors EDs 环境雌激素 environmentalestrogens EEs 外源性雌激素 xenoestrogens 环境荷尔蒙 environmentalhormones EHs 54 内分泌干扰性化学物质 Endocrinedisruptingchemicals 最初由美国1996年出版的 OurStolenFuture 提出 外源性内分泌干扰物质 55 定义 内分泌干扰物质是指可通过干扰生物或人为保持自身平衡和调节发育过程而在体内产生的天然激素的合成 分泌 运输 结合 反应和代谢等 从而对生物或人体的生殖 神经和免疫系统等的功能产生影响的外源性化学物质 USEPA的定义内分泌调节物 引起完好无损生物体或其后代中内分泌功能变化不利影响的外源物质 它们主要是通过人类的生产和生活排放到环境中的污染物 又可以称之为环境激素 欧盟定义 56 环境内分泌干扰物的危害 根据USEPA的报道 EDCs可对内分泌系统的以下过程产生干扰作用 激素合成异常 激素储存和释放异常 激素的转送异常 激素的清除异常 对受体的识别 和受体的结合异常 与受体结合后信号的传送过程异常等 严重威胁了人类和野生动物的物种繁衍和长期生存 57 主要的环境内分泌干扰物 环境污染物 如烷基酚 双酚A 邻苯二甲酸酯 多氯联苯 多环芳烃 双酚氯 二噁英 有机氯农药如DDT等 天然或人工合成的激素化合物 如避孕药等 植物和真菌合成的类激素物质 如豆科植物合成的类激素等 58 环境内分泌干扰物的研究重点 建立环境内分泌干扰物的快速筛选体系 环境内分泌干扰物的作用机理研究 低剂量暴露下 环境内分泌干扰物剂量 效应定量关系的研究 环境内分泌干扰物的复合效应和环境本底研究 环境内分泌干扰物环境暴露水平的检测技术 59 基于PAHs对人体的危害及它的特性 对这种有机化合物的研究也越来越多 但对PAHs的分析所用的方法通常是污染物的提取或C 14标记技术 用试验数字来表征含量的多寡 这些方法不能够给人以视觉的可信度英国的Wild博士大胆的进行了尝试 利用双光子显微镜成功的将PAHs在植物组织细胞中的残留可视化 在图像上荧光强弱 所占的面积大小表现出了有机化合物含量的多寡 环境内分泌干扰物环境暴露水平的检测技术的新突破 60 POPs的污染与健康效应 POPs定义PersistentOrganicPollutants的缩写 中文就是 持久性有机污染物 是指那些难以通过物理 化学或生物途径降解的有害化学品 持久性有机污染物 POPs 具体定义是指具有毒性 生物蓄积性和半挥发性 在环境中持久存在的 且能在大气环境中长距离迁移并沉积回地球的偏远极地地区 对人类健康和环境造成严重危害的有机化学污染物质 61 联合国环境规划署提出了第一批12种持久性有机污染物 1 滴滴涕DDT 2 狄氏剂Dieldrin 3 异狄氏剂Endrin 4 艾氏剂Aldrin 5 氯丹Chlordane 6 七氯Heptachlor 7 六氯苯 HCB 8 灭蚁灵Mirex 9 毒杀芬Camphechlor 10 多氯联苯 PCBs 11 多氯代二恶英Dioxins 12 多氯代呋喃Furans POPs名单 PAHs 多环芳烃 PBBs 多溴联苯 PBDEs 多溴联苯醚 PCDEs 多氯代二苯并呋喃 PCNs 多氯萘 其它潜在的POPs 62 2009 5月4日 8日 POPs公约 第四次缔约方大会 新增9种 1 六氯环己烷 2 六氯环己烷 3 六溴联苯醚和七溴联苯醚 4 四溴联苯醚和五溴联苯醚 5 十氯酮 6 六溴联苯 7 林丹 8 五氯苯 9 全氟辛烷磺酸 全氟辛烷磺酸盐和全氟辛基磺酰氟 POPs名单 续 63 POPs物质的特性 强疏水性和亲脂性 POP物质具有低水溶性 高脂溶性 很难溶解到水体中 容易在土壤 沉积物 生物体内进行蓄积 持久性 难以进行生物降解 光解 化学分解 可以在水体 土壤和底泥中存留数年时间 具有很长的半衰期 生物蓄积性 容易从周围物质中富集到生物体内 通过食物链进行生物放大 从而对高等动物和人体的健康造成危害 半挥发性 能够以蒸气形式存在或者吸附在大气颗粒物上 便于在大气环境中作远距离迁移 生态毒性效应 对人体和生态环境都具有极高的危害 64 POPs物质的国际控制对策 充实POPs物质的化学和毒理学信息 分析全球范围POPs物质的迁移途径 来源 迁移沉降情况 审查与POPs生产和使用有关的来源 效益 风险和其他事项 评估替代物质的可提供性 包括费用和有效性 65 评价现实的对策 政策和减少或消除POPs排放物 排放和流失的机制 加强国际间合作 进行资金和技术援助 鉴别基准和程序 扩大控制名单 对废物的排放和处理制定严格的标准等 POPs物质的国际控制对策 续 66 环境多介质归趋模型 环境多介质模型 采用逸度原理 应用污染物的理化性质 化学反应性 环境迁移性质以及排放的程度等 来检验污染物在环境中的行为 逸度定义为化合物从一种环境介质迁移到另一种环境介质的趋势或趋势之差化学品在一种环境介质中具有比较高的逸度意味着其更容易迁移到具有较低逸度的环境介质中 当两相之间的逸度相等 就达到了平衡状态 67 环境多介质归趋模型 68 污染物可以通过很多途径进入或离开一种环境介质大气相 化学品可以通过排放 从邻接区域迁移 从土壤和水体中挥发等途径进入大气 可以通过水平对流 沉降作用 降解反应 向同温层迁移等途径离开大气表层土壤 化学品可以通过排放和沉降作用进入土壤 可以通过挥发 降解和流入地表水等途径离开土壤层 地表水 化学品通过排放 从邻接地区流入 沉降 从土壤中渗入以及从底泥中吸附等途径进入地表水 通过挥发 区域水平对流 降解反应以及底泥吸附等离开地表水沉积物 化学品通过从水中吸附进入沉积物 而通过水中的解吸作用以及降解反应等途径离开沉积物 69 化学物质进入人体可能途径 70 多介质暴露风险计算 71 六 有机污染物的结构 性质 活性相关研究 结构 性质 活性关系 Structure Activity PropertiesRelationship 是指对化学品的分子结构与性质或活性之间关系的研究 可以分为定性结构 性质 活性关系 SAR 和定量结构 性质 活性关系 即QSAR 定量结构 活性关系研究是有机污染化学和生态毒理学中的一个前沿领域 是化学品环境风险评价和人体健康风险评价的重要组成部分和值得信赖的重要手段之一 72 这里的性质 活性是一个广义的概念 在有机污染化学和生态毒理学中 生物活性指包括污染物对不同生物物种和不同层次的测试终点的生态毒性和健康效应 例污染物对微生物和水生生物的急性毒性 亚急性毒性 生长抑制毒性 酶抑制毒性等 对高等生物和人类的急性毒性 三致毒性 致癌性 致畸性和致突变性 环境内分泌干扰活性 生殖和遗传毒性 免疫毒性 生长发育毒性 内分泌干扰 神经毒性等 对生物组织水平 细胞水平乃至于分子水平的损伤等 73 性质包括污染物的物理化学性质例如污染物的水溶解度 疏水性 挥发性 熔点 沸点 极性等理化性质 以及污染物在不同介质之间的吸附 分配 迁移以及降解 水解 光解等环境行为 因此可以概括为污染物 主要指有机污染物 在环境过程中的行为或某种性质 74 QSAR的理论基础 将化合物的生物活性归因于化学结构的影响是QSAR研究的理论基础 分子是构成物质的基础单位 化合物内部分子结构特征及分子间的组合方式等结构信息决定了化合物所表现的性质 因此可以通过研究化合物的分子结构与其性质 活性之间的定量关系而达到对其理化性质和生物活性的掌握 建立起结构 性质 活性之间的关系纽带 从而对已进入环境的污染物及尚未投入使用的新化合物的环境过程机制和行为规律进行预测 评价和筛选 这是结构 活性关系研究的工作原理 75 QSAR模型的构建步骤 有机污染物 性质 活性 分子结构描述 统计分析方法 QSAR模型 模型验证与修正 模型应用 76 1 测试集系列化合物的选择 根据一定的统计标准和结构标准选择一系列化合物 构成QSAR模型建立的测试集 测试集化合物选择的条件是统计上的随机性 结构上的代表性 多样性和全面性 以及性质 活性数据的可获得性 77 2 性质 活性数据的获得 针对测试集中的系列化合物 收集所关注的理化性质 生物活性数据 数据收集的途径主要有三种 科学文献的查阅 收集 活性 性质数据库中获取以及实验室中测试 活性 性质数据必须要可靠 标准化 另外毒性实验终点本身也应该具有显著的毒理学和生态学意义 并且容易进行机理上的解释 一般数据具有两种 连续性响应数据 如急性毒性LC50 辛醇 水分配系数等 和非连续性响应数据 如致癌性数据阳性 阴性等 78 3 分子结构描述符 对于测试集化合物 首先应用分子模拟方法 构建正确的二维或三维分子结构 采用构象分析 分子力学等方法获得最优化的构象 进行分子结构描述 获取分子的结构信息 分子结构描述符的范畴包括理化性质参数例如辛醇 水分配系数 摩尔折射率等 一维分子组成参数例如碳原子数目 氢给体数目 分子量 平均原子极化率 平均原子范德化体积等 二维分子结构参数例如拓扑学参数 分子碎片常数等 以及三维分子结构参数例如三维分子力场参数 分子量子相似性参数 分子形状参数 分子电子结构参数等 79 4 QSAR模型构建 应用特征变量筛选方法筛选包含丰富结构信息的描述符 应用统计方法或其他建模方法将训练集有机化合物的性质 活性数据与分子结构参数数据联系起来 建立QSAR模型 常用的统计分析方法有回归分析方法 偏最小二乘分析 因子分析 主成分分析 聚类分析等 其中多元回归分析是目前应用最多的方法 近来人工神经网络和遗传算法等高级建模方法也得到了越来越多的关注和应用 80 评价主要针对几个方面 模型的拟合优度 稳健性和预测能力 模型的拟合优度一般采用回归系数的平方 r2 或自由度校正的r2 r2adj 显著性水平 F 检验值 标准估计误差 SE 等参数来评判 模型的稳健性一般采用交叉验证方法 Cross validation 来进行检验 一般有两种方式 一种是Leave one out 即所说的Jacknife检验 另外一种方式为Leave more out 这样得到一个交叉验证的r2 即q2和一个标准预测误差 SEP 用来评价模型的稳健性 5 QSAR模型的评价 验证 81 模型预测能力的验证一般是构建一个测试集 用训练集建立的模型来预测测试集化合物的性质 只有具有统计上的显著性 稳健性和具有高度预测能力的模型才能用来进行预测 评价和筛选 才有可能用来揭示有机污染物的活性机理和过程机制 5 QSAR模型的评价 验证 82 6 QSAR模型的应用 利用模型的预测能力对其它未知化合物的相关性质 活性进行预测 在效应评价和暴露评价中弥补缺失的数据 对环境有机化学品进行筛选和评价 根据模型的组成与形式 结合已有的化学 生物学知识 探求有机污染物的环境过程机制和生态效应机理 根据所阐明的结构 活性关系结果 为设计高效 低毒无害的新型环境友好化学品指明方向 83 SARQSAR3D QSAR 从SAR到QSAR 再到3D QSAR说明 结构 活性的研究正在深化 QSAR在国内外成为一个相当活跃的研究领域 国际上每两年召开一届QSAR专题研讨会 并且创立了一份QSAR的国际性期刊 QSAR 1997 QSAR在阐述和