糖尿病周围神经病变的规范化管理

糖尿病周围神经病变的规范化管理,杨国庆解放军总医院内分泌科,内 容,糖尿病神经病变分类及机制糖尿病神经病变的管理一级预防-DPN筛查及危险因素控制二级预防-症状控制及策略三级预防-并发症的预防,糖尿病神经病变的定义,ADA定义:Complex syndrome of neurological abnormalities caused by the metabolic and vascular complications of diabetes.由糖尿病相关的代谢异常和血管并发症导致的神经系统异常的综合征 国际上统一对DPN的简单定义： 排除其他原因导致的糖尿病患者出现末梢神经损伤的症状或体征,糖尿病神经病变分型,糖尿病神经病变的管理-一级预防（筛查）,CDS-DPN筛查流程,糖尿病自主神经病变的筛查,Neuroendocrinology 2013;98:267280,糖尿病神经病变危险因素, 高血糖 年龄 糖尿病病程 吸烟 高血压高甘油三酯肥胖饮酒高身高,Deshpande. Phys Therapy 88: 1254-1264, 2008,EURODIAB,强化降糖对DPN的效应,糖尿病强化治疗对DPN发生和进展的作用,DCCT研究中强化治疗组的1型糖尿病患者微血管并发症的发生风险降低,Adapted from Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.,EDIC 研究DCCT结束后神经病变（MNSI2)的随访（8年）,2型糖尿病患者慢性并发症及多因素干预-Steno-2,Diabetologia (2016) 59:22982307,Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic Neuropathy,Diabetes Care 2006; 29(6): 1294-1299,Lifestyle Intervention for Pre-Diabetic Neuropathy,运动对DPN症状的控制,Kluding Patricia M, et al. J Diabetes Complications 26; 2012,运动改善神经痛 17例糖尿病 10周有氧运动 神经痛症状改善表皮内神经纤维分支增加,糖尿病神经病变发病机制,针对糖尿病神经病变发病机制的治疗,遗传因素神经缺氧/缺血氧化应激多元醇旁路过度活跃晚期糖化终末产物增加（AGE-AGER-NFkB）亚麻酸缺乏蛋白激酶C NGF障碍免疫异常,-改善神经缺血/缺氧状态抗氧化剂-依 达拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA)醛糖还原酶抑制剂(ARIs)亚麻酸（g-Linolenic Acid）PKC抑制剂神经营养因子（neurotrophic factors）神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素,醛糖还原酶抑制剂,托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 fidarestat 、epalrestat机制：减少山梨醇和果糖蓄积减轻氧化应激证据：小样本研究tolrestat, zenarestat 改善症状 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中国应用 无证据支持其应用,抗氧化应激-a-硫辛酸,Meta-Analysis of Individual Neuropathic SymptomsRelative Differences between -Lipoic Acid (600 mg/day i.v.) and Placebo after 3 Weeks,Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LL,Ziegler et al.,Diabetic Med,2004;21:114-21,NATHAN 1: 4-Year Study,Ziegler et al., Diabetes Care, 2011; 34: 2054-60,改善神经缺血/缺氧状态,血 管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）介 导内皮来源舒张因子(EDRF)的释放和血管内皮依赖的血管舒张证实可以提高轻微神经病变的电生理评估（非RCT研究）群多普利提高排神经运动纤维NCV、M波波幅和F波潜伏短效扩血管剂isosorbide dinitrate：改善糖尿病神经痛症状前 列腺素E(PGE)：扩 张 血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用西洛他唑,ACEI在DPN治疗中的应用,Lancet. 1998 ;352(9145):1978-81,腓神经电生理学,尺神经电生理,Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db mice,Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db mice,PLoS One. 2016 Jul 20;11(7):,改善神经营养及促进神经生长,维生素B12-甲钴胺Benfotiamine：脂溶性维生素B1rhNGF：神经轴索的修复和再生胰岛素样生长因子（IGF-1)神 经营养因子一3(NT-3)人 肝细胞生长因子(HGF),hNGF-Diabetic Neuropathy Study,Neurology 1998;51:695-702,Change in the Lower Limb NIS With NGF,PKC抑制剂-鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）,鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCFDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变在糖尿病肾病治疗的适应症-上市注册试验症状性PDN-RCT研究结果-,Ruboxistaurin for the Treatment of Diabetic PeripheralNeuropathy: A Systematic Review of RandomizedClinical Trials,Diabetes Metab J 2013;37:375-384,-亚麻酸（Linolenic acid）与PDN,多中心，随机，双盲，平行组，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰剂上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷热阈值, 感觉, 腱反射, 及肌肉力量的标准测试1年后所有16项参数均显著改善 ，代谢控制好的有效性更佳结论：GLA能显著改善DPN的症状和电生理参数,基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗,异常,多羟基化合物通路,化合物,治疗目标,随机临床试验状况,肌醇,亚麻酸合成,氧化应激,神经缺氧,蛋白激酶C,C肽,神经营养作用,长链脂肪酸 代谢,非酶糖基化,醛糖还原酶抑制剂,神经山梨醇,索比尼尔,托瑞司他,泊那司他,唑泊司他,折那司他,利多司他,法地司他,雷尼司他,依帕司他,撤回（不良事件）撤回（不良事件）无效撤回（轻微影响）撤回（不良事件）撤回（不良事件）期临床试验中有效期临床试验中有效日本上市,肌醇亚麻酸硫辛酸,维生素E,神经肌醇,必需脂肪酸代谢,氧自由基,氧自由基,不确定,撤回（有效性欠佳）,随机临床试验中有效（研究进行中）,一项随机对照试验中有效,期临床试验中有效期临床试验中有效期临床试验正在进行期临床试验正在进行,期临床试验中有效无效无效,撤回,神经血流量,血管扩张神经ACE抑制剂,前列腺素类似物PhVEGT基因转录,血管发生,PKC抑制剂（鲁伯斯塔）,神经血流量神经血流量,C肽神经生长因子（NGF）BDNF,神经恢复，生长神经恢复，生长,左旋肉碱无效氨基胍,长链脂肪酸聚集,晚期糖基化终产物聚集,对症治疗：痛性神经病变,恢复抑制性神经递质-GABA阻断外周神经的敏感性-阻断钠通道阻断中枢敏感性在2亚单位调整Ca2+通道,DPN的疼痛症状治疗-抗惊厥药,普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批准用于PDNP加巴喷汀（ gabapentin ）: FDA批准用于PDNP作用机制不明；耐受性好；有效性与三环类相似；剂量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡马西平（carbamazepine） : 阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放 镇痛作用迅速； 50-100mg BID，最大剂量 1200mg/d苯妥英钠（phenytoin） : 改善疼痛和感觉异常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；无RCT研究,SNRIs类抗抑郁药,去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：马普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究万拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西汀（ duloxetine）-FDA批准,DPN的疼痛症状治疗-抗抑郁药,三环类抗抑郁药突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取最有效；拟胆碱能的副作用(低血压等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）单用或与加巴喷汀（gabapentin）联用.地昔帕明（pertofran）和去甲替林：镇静作用较弱副作用小,2017年ADA推荐,Consider either pregabalin or duloxetine as the initial approach in the symptomatic treatment for neuropathic pain in diabetes. AGabapentin may also be used as an effective initial approach, taking into account patients socioeconomic status, comorbidities, and potential drug interactions. BAlthough not approved by the U.S. Food and Drug Administration, tricyclic antidepressants are also effective for neuropathic pain in diabetes but should be used with caution given the higher risk of serious side effects. BGiven the high risks of addiction and other complications, the use of opioids, including tapentadol or tramadol, is not recommended