质量源于设计,从分子结构看他汀类药物安全性

,质量源于设计从分子结构剖析他汀的疗效与安全性,姓名医院,质量源于设计：FDA药品监管新理念,质量源于设计（Quality by design;QbD）是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品构效及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。,FDA药品质量监管模式不断更新:,质量源于检验,质量源于生产,质量源于设计(QbD),3,致畸分子,治疗分子,质量源于设计分子结构决定药物作用,沙利度胺;反应停,药物史上最悲惨的药源性灾害8000多个海豹肢畸形儿,Make the patient feel better Make the patient live longer,医生治疗的目的,生命之殇，谁之过？,动脉粥样硬化伴随一生的风险,泡沫细胞,脂纹,中期损伤,粥样硬化,纤维斑块,复合性病变/破裂,内皮功能失调,10岁开始,30岁开始,40岁开始,脂质沉积为主,平滑肌细胞和胶原,血栓出血,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.,投资你的动脉，就象投资养老金！,他汀类药物的偶然发现：开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲,1976年，日本生化学家Akira Endo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲,20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成,他汀18年循证，奠定了抗动脉粥样硬化治疗的基石地位,扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压,他汀 vs. 安慰剂，显著降低CHD患者和高胆固醇血症患者的死亡和心血管事件风险,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获益,2006,SPARCL,卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险,2008,JUPITER,为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据,2009,ARMYDA-RECAPTURENAPLES II,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,DUAAL,2007 CORONA2008 GISSI-HF,慢性心衰患者他汀治疗未能证实获益,稳定性CHD患者，他汀治疗可改善症状,2011 ARMYDA-CIN,证实他汀治疗预防造影剂肾病,他汀治疗的目的：稳定斑块，降低事件,Am J Cardiol 2006; 98suppl:26P33P,正常动脉,稳定斑块,同是他汀，和而不同,始于三共，长于默沙东，而成于辉瑞。,关于ACS患者他汀治疗欧美两大指南明确推荐阿托伐他汀,2012 ESC STEMI指南,2013 ACCF/AHA STEMI指南,目前最强大的证据支持阿托伐他汀80mg/日治疗，除非患者之前不耐受高剂量他汀。,目前市售他汀中，只有高剂量阿托伐他汀（80mg/日）唯一被证实可降低ACS患者的死亡和缺血事件。,指南推荐阿托伐他汀源于ACS患者中，阿托伐他汀唯一被证实获益,质量源自设计：他汀分子结构的设计重在改进取代基,1988年,1991年,1997年 2001年,1997年,1994年,2003年,1987年,Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125,2009年,他汀类作用的重要差异决定于取代基,8种他汀的药代动力学,Atov口服易吸收,12h(Tmax)血浆即达峰浓度,Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing. Eur Clin Pharmacol 2003:58:669675,12年精心设计:独创成功阿托伐他汀,Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985.,独特三环结构使阿托伐他汀“水脂兼溶”,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,三苯环结构增加脂溶性,羟基代谢产物增加水溶性,水脂兼溶,+,阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，快速起效,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,阿托伐他汀独特结构羟基活性，血管内抗炎抗氧化,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,活性代谢产物可直接进入血管内发挥强大抗炎、抗氧化作用，带来早期获益,阿托伐他汀阿托伐他汀,肝脏代谢,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,血管内,在血管内发挥强大的抗炎、抗氧化、改善内皮功能、免疫调节以及稳定/逆转斑块等作用,羟基化活性产物,阿托伐他汀,阿托伐他汀毋体,阿托伐他汀代谢产物的多效性作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物抗氧化作用更强,阿托伐他汀活性代谢产物抗炎作用更强,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P,阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，羟基活性,血管内多效性,稳妥安全,阿托伐他汀独特三环结构水脂兼溶，稳妥安全,瑞舒伐他汀,甲基磺酰氨基团,阿托伐他汀,FDA: 最新修改调脂药说明书 (2012,2,28),包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀引起肝酶升高的特点-孤立的一过性的升高长期预后良好,他汀相关肝酶异常,中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期,他汀肝脏安全性：总结,总的来说：服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。建议：依照指南和说明书，12周或4-8周后复查肝酶1,2。如果发现肝酶升高，首先判断肝酶升高是否与他汀相关；如果相关、且肝酶持续升高（在不同的时间测定2次）超过3ULN才需要酌情减量或停药3 。,1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书,2011年12月,京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别;其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号;,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,Proportional reporting ratio (PRR) Reporting odds ratio (ROR)Information component (IC)Empirical Bayes geometric mean (EBGM),2011FDA不良事件报告系统数据客观看待他汀间肌肉、肾脏安全性差异,阿托伐他汀肌肉安全性良好,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果,阿托伐他汀未检测到与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号,No,No,PRR,四种他汀均与急性肾衰有相关性，阿托伐他汀相关性最弱，仅为边缘相关未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号除PRR外，其他评估指标(POR、IC值、EBGM) 结果一致,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,1.1个相关信号,2012最新中国CKD流行病学数据显示：CKD已成为中国严重的公共卫生问题,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,患病率10.8%患病人数1.195亿直追患病率第一的美国（13%，2630万）,平均每10个成年人中就有1人存在CKD与肝脏不同，肾脏却是容易被忽略的冰山底层,临床研究一致显示：阿托伐他汀显著改善肾功能,A: 阿托伐他汀；红色三角：代表阿托伐他汀的变化，黑色三角：代表对照组的变化,CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.,阿托伐他汀在肾功能不全者无需调整剂量,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,阿托伐他汀的肾脏安全性高从PLANET 到SATURN,PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients,对蛋白尿的影响： 阿托伐他汀显著减少蛋白尿,对肾功能的影响（eGFR）： 阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀,Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M Keller,Dick de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影响不是 “类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响,基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”,/viewarticle/724583,PLANET I;II 结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”,说明书是临床用药的法律依据两个他汀肾脏安全性存在异质性,药物引起肾毒性的条件,经肾脏代谢或排泄;药物本身对肾脏有毒性作用;肾功能减退对药物敏感性增加。,FDA专家委员会资料安全性风险，只批准瑞舒伐他汀亚大剂量剂量40mg,为什么FDA批准ROS每天最大剂量为40mg?为什么SFDA批准ROS每天最大剂量为20mg?,FDA advisory for Asian patients警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度（AUC和Cmax）与白人相比增加约2倍,瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/d始: 亚洲患者; 使用免疫抑制剂如环孢素; 严重肾功能不全.,美国FDA: 瑞舒伐他汀说明书（2007年版）,为什么亚洲人血浓度高2倍?与SCLO1B1基因多态性相关,SCLO1B1转运体有三种基因型，依据其对肝脏内他汀代谢的影响分为正常型（T/T）、杂合子型（T/C）和纯合子型（C/C）T/T基因型（缬氨酸/缬氨酸）：属正常代谢型（约占70%），携带此基因型的患者能对他汀进行正常代谢，此类患者推荐使用标准剂量的他汀以降低LDL-C和心血管事件风险T/C基因型（缬氨酸/丙氨酸）：属中间代谢型（约占26%），携带此基因型的患者对他汀的代谢能力降低，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加4倍，且降LDL-C的能力降低C/C基因型（丙氨酸/丙氨酸）:属弱代谢型（约占5%），携带此基因型的患者对他汀代谢能力显著下降，这类患者使用他汀治疗发生肌病的风险增加17倍,J Am Coll Cardiol 2009;54:16091616Pharmacol Rev. 2011;63:157181,瑞舒伐他汀依靠主动运转进入肌/肝组织,SCLO1B1基因多态性与他汀的肌毒性,SNPedia,阿托伐他汀安全性无人种差