慢性心衰治疗的现代模式及进展-袁贤奇

1,慢性心衰治疗的现代模式及进展,中国医学科学院阜外心血管病医院急诊科 袁贤奇,1,2,前 言,40-60年代CHF治疗:主要采取心肾模式:洋地黄、利尿剂；70-80年代：转为心循环模式：主要是在强心、利尿基础上，使用血管扩张剂，减轻前后负荷，改善血流动力学，同时试用儿茶酚胺类和非儿茶酚胺类药物（如多巴酚丁胺和氨力农等）；90年代以来，随着循证医学的发展，产生了心衰治疗的新模式-神经内分泌综合调控模式，所用代表性药物有：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂（ABB）和醛固酮拮抗剂（螺内酯）等。,2,3,对心衰发生机理的研究进展,细胞凋亡探索疾病的根源1CHF发生发展基本机制的概念变化。目前认为疾病的发展有血流动力学和神经的应激引起，这两种应激都能导致原癌基因的表达。如果原癌基因的表达持续存在，则会发生CHF，在成人CHF心脏中细胞虽然进入细胞周期，但已经发生终末分化，不继续分化。通过凋亡的特殊生物学途径死亡。细胞凋亡的另一触发机制是氧自由基等氧化合物刺激如心肌缺血，激素和细胞因子等。,3,4,2CHF时室壁张力升高等因素可刺激到自由基的产生，而内源性抗氧化活性的降低，又影响氧自由基的清除，氧自由基可诱发心律失常，诱导心肌细胞生长及凋亡相关的基因表达，刺激成纤维细胞的增殖，最终引起心室重构和心力衰竭的进展。,4,5,心脏肾上腺能张力的增加主要是通过三个途径是心脏受损,1肾上腺能受体脱敏现象：包括在循环需要增 加时（如运动时）心肌收缩力不相应增加。2儿茶酚胺对心肌的直接伤害作用，如使血管 痉挛，心肌细胞内钙超载及细胞内功能性大 分子合成减少，而造成心肌细胞坏死等。3儿茶酚胺引起心肌细胞的凋亡与心室重构。,5,6,6,7,7,7,8,8,8,9,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,慢性心衰治疗的最新共识,基于上述循证医学和基础研究进展，创立了以调控神经内分泌紊乱为基础的新的心衰治疗模式，AHA和美国心脏病学会（ACC）及欧洲动脉粥样硬化学会（ESC）在1999年底组织全世界心脏病学专家，综合近年的有关慢性心衰的治疗指南，形成了最新的专家共识，其要点如下：,15,16,1.全部慢性左心功能不全的患者包括无症状患者,均需应用ACEI类药物,并且终生服用.ACEI推荐剂量较大,从小剂量开始,逐步递增至最大耐受量或靶剂量,如卡托普利150mg/日，依那普利20mg/日等。同时应注意监测血钾、肾功能等。,16,17,2.所有有症状的心衰患者，均应长期使用利尿剂，且根据病情适当调整剂量和品种，并辅以足量ACEI类药物。可联合用药（如螺内酯与噻嗪类利尿剂）或静脉短期加强用药。3.地高辛适用于心衰伴快速心房颤动的患者以及有症状的心衰患者。用量为（0.125-0.25)mg/日，有些房颤病人可短期适当加量，将心率控制在70次/分左右为宜。,17,18,4.除非合并心绞痛或高血压，对慢性心衰患者一般不主张应用钙拮抗剂。5.受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，仅限于应用在终末期心衰和准备行心脏移植的患者；低剂量多巴酚丁胺或氨力农静脉滴注，可短期用于难治性心衰患者。,18,19,多巴酚丁胺：主要是兴奋受体，增强心肌收缩力，使CO增加冠脉流量。一般剂量为2-3g/kgmin,静脉泵入，当心率增加超过10%时可引起或加重心肌缺血。副反应：心悸、头痛、恶心等偶可诱发心律失常和心绞痛。氨力农：(齐鲁制药厂生产)50mg1支粉针剂，静脉首次0.5-0.75g/kg，继以5-10g/kg/min。每日不超过10mg/kg;,19,20,本药是通过抑制磷酸二酯酶。使cAMP降解减少，提高细胞内cAMP含量，而cAMP作为第二信使，使细胞内Ca2+浓度增加，从而加强了心肌兴奋-收缩过程，增加心肌收缩力。该药还可改善心室舒张功能。增加冠脉血流量，降低内皮素-的含量。并有舒血管作用。从而减轻了心脏的前后负荷。显示了其治疗CHF的综合效应。对于不能耐受洋地黄制剂的CHF患者无疑增加了药物的选择。然而有报道表明cAMP对心肌细胞有直接毒性作用，可加速疾病的恶化，并促使心律失常。,20,21,应用时要注意以下几点,用药同时注意纠正导致CHF的有关因素：如抗感染，纠正电解质紊乱、缺O2、酸中毒、心肌缺血等。低血压或血容量不足者禁用，必须用药物降血压升至90/60mmHg以上或不足血容量后方可使用。在用药过程中，注意监测心率、心律及血压情况，用于严重CHF病人，最好行动脉内测血压。本药对CHF患者血流动力学影响与剂量相关，应达到治疗剂量。与洋地黄、小剂量多巴胺或多巴酚丁胺合用可增加其疗效。建议短期用药，时间在一周左右，如超过10天，应化验肝功能及血小板计数。,21,22,6.所有的NYHA级、级及病情稳定的心衰患者，均需应用受体阻滞剂。用药前提是，在ACEI和利尿剂基础上，血流动力学已稳定，症状已改善。,22,23,卡维地洛（Carvedilol）是1986年出现的第三代受体阻滞剂，伴有血管扩张作用，是新的抗高血压药物，并对心绞痛有很好疗效。卡维地洛还具有抗氧化性质和抗细胞增殖作用，这对心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化形成和血管狭窄及血管重构有重要意义。近年来，国际上一系列的试验证实：卡维地洛能降低心衰患者的病残率和死亡率，为心衰患者带来了福音。,23,24,O-CH2-CH-CH2-NH-CH2-CH2O,CH3O,N,抗氧化作用 受体阻滞作用,OH,受体阻滞作用,药 效 关 系,24,25,25,26,26,卡维地洛,27,卡维地洛,卡维地洛,27,28,Benefits of balanced and blockade with carvedilol in heart failure, blockade,Peripheral vasodilation,Afterloadperipheral blood supplyPreload,Myocardial blood supply,Reversal ofcoronaryvasoconstriction ?,Toxic effects ofcatecholamines,Myocardial O2demand,HR,Coronary diastolicPerfusion time,Antiarrhythmic effects,Force-frequencyimprovement, blockade,Clinical status improvedMorbidity and mortalily,Myocardial efficiencyCardiac structure and function preserved,Suddendeath (?),28,29,卡维地洛,美托洛尔,29,30,卡维地洛与传统受体阻断剂临床疗效比较表,卡维地洛,30,31,慢性心力衰竭患者使用美托洛尔和卡维地洛前后心肌受体密度的变化,31,32,美国卡维地洛心力衰竭研究Kaplan-Meier生存分析,32,33,美国卡维地洛心力衰竭研究：卡维地洛剂量对生存率的影响,33,34,34,在心衰患者中卡维地洛和美托洛尔直接对比临床研究结果,卡维地洛,35,35,用卡维地洛代替美托洛尔治疗12个月后的疗效,改为卡维地洛治疗,36,卡维地洛与美托洛尔为期13-15个月的双盲对比研究,卡维地洛,36,37,长期应用卡维地洛治疗重度心力衰竭的效果,卡维地洛,最后一列P值为安慰剂和卡维地洛比较,37,38,38,卡维地洛或美托洛尔使用前、使用中的心输出量对比,39,39,长期使用安慰剂和卡维地洛对次极运动的影响,40,Carvedilol improves renal blood flow in heart failure patients,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,Placebo,Metoprolol,Carvedilol,Baseline,6 months,Renal blood flow (ml/min),(n=4),(n=4),(n=6),*p=0.02 vs placebo and metoprolol (6 months)p=0.03 vs baseline,* ,Abraham et al (1998),40,41,41,42,42,43,什么是卡维地洛的靶剂量？,卡维地洛,43,44,44,卡维地洛,45,充血性心力衰竭 卡维地洛主要是适用于慢性充血性 心力衰竭NYHA-患者。用法与剂量 起始剂量一般为3.125mg，Bid，试用 两周，如能耐受可逐渐加量，每2-6周 增加一次药量，每次增加1倍剂量。直 至维持量25mg，Bid，体重大于85kg者 可酌情增加用量 。,45,46,受体阻滞剂起始及维持剂量,剂量滴定递增方案,12.5 mg bid,6. 25mg bid,3.125 mg bid 2-6周增量 监测BP、HR、RHY、WT,6.25mg bid,25mg bid,46,47,注意事项：（1）卡维地洛用于治疗心衰应在标准抗心衰疗法（地高辛、利尿剂和ACEI）的基础上进行。（2）卡维地洛治疗开始时剂量过大或调整过快，可能发生低血压或使心衰恶化。（3）由于受体阻滞剂在改善心衰方面具有剂量依赖性，或许在延长生存期方面亦有剂量依赖性，所以，应努力达到标准剂量,47,48,禁忌症：1）严重的或需住院治疗的心衰患者；（2）高度房室传导阻滞、严重心动过 缓患者； （3）休克患者；4）哮喘患者；5）有慢性阻塞性肺病史的患者； （6）肝功能减退患者。,48,49,副 作 用（1）体位性低血压，头痛和头晕等，常出现于 首次使用卡维地洛后，但多于一周内自 行消失，必要时可暂时减少利尿剂或血管 紧张素转换酶抑制剂的用量；（2）如呼吸困难、支气管痉挛、心动过缓与全 身不适等；（3）水钠潴留。多出现与使用卡维地洛治疗 的最初数周内，常需要增加利尿剂的剂量（4）腹泻也是较常见的副作用；,49,50,5）可诱发皮肤病变，约占6%，治疗过程中， 如果出现大泡样皮疹或口腔溃疡，应立即停用，并密切随诊。（6）与其他药物联合应用：a.与硝苯吡啶类药物合用时，易引起血压突然下降，故应注意监测血压；b.与洋地黄或其它抗心律失常药物合用时,易出现严重的窦性心动过缓及传导阻滞，故要定期行ECG检查；c 虽然本药对非胰岛素依赖性糖尿病血糖水平无明显影响，但可掩盖低血糖症状，因而，糖尿病患者使用时，应注意检测血糖 。,50,51,药物相互作用1、本品可加强其他降压药物（利血平、甲基多巴、可乐定、钙拮抗剂）及有降压副作用的药物（如巴比妥酸盐、酚噻嗪、三环抗抑郁药）的作用。2、可加强胰岛素或其他口服降糖药的作用3、可使地高辛浓度增加15%4、甲氰咪胍可使本品体内分解作用减弱5、利福平可减少血浆中本品浓度70%,51,52,卡维地洛主要信息,卡维地洛是唯一的具有受体阻断活性且能全面阻断肾上腺素能受体的药物,对于轻重度心衰，卡维地洛比传统的受体阻断剂拥有更多的临床益处,卡维地洛是具有受体阻断活性，唯一在低剂量就被证实具有临床益处的药物,哥白尼研究（COPERNICUS）入选的患者是所有受体阻断剂试验中最严重的心衰患者,卡维地洛能显著降低重度心衰患者的死亡率,52,53,7.心衰合并无症状心律失常时不必治疗。8.除非合并房颤和（或）有血栓栓塞病史，心衰患者不必常规抗凝治疗。9.鼓励适量运动，注意限盐、限液量。10.有瓣膜病变及心脏机械并发症的心衰患者，需评估有无手术治疗指征。,53,54,11.不能耐受ACEI者，可使用沙坦类（ABB）或者肼苯达嗪加硝酸酯类药物。沙坦类药物是血管紧张素受 体拮抗剂：如氯沙坦（losartan.商品名科素亚）在逆转心室肥厚，保护心功能，减轻心室重构，保护血管内皮有重要作用，在降低尿酸方面更有其它传统ACEI有无可比拟的优势。用法：科素亚4mg Qd. 12.合理使用非药物疗法、介入或手术治疗。,54,55,总 结 在慢性心衰治疗中，应该注意评价5个W 、 2个H、1个E和1个S:(1)5个W:用药对象(Who),用药