肝病公益科普之药物性肝病介绍_重庆乙肝医院哪家好.ppt

1 药物性肝损伤的防治 重庆骑士医院肝病科 20121013 2 目前 可供人类应用的药物已达数万种 导致肝损伤的药物已达上千种 临床各科医师都会面临药物性肝损伤 掌握药物性肝损伤的知识 严格用药的监测和管理 必然有助于安全有效地应用药物治疗各种疾病 20121013 3 主要内容 药物性肝损伤的定义及其分型药物性肝损伤的流行病学药物性肝损伤的机制临床类型和表现药物性肝损伤的诊断药物性肝损伤的防治原则药物性肝损伤的治疗 20121013 4 药物性肝病定义 药物性肝病或称药物性肝损伤 DILI 是指由于药物或 及其代谢产物引起的肝脏损伤 由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致 是医源性疾病的最主要类型 由于药物性肝病的临床和病理表现各异 故常被误诊 1000种以上的药物明确可以导致药物性肝病 20121013 5 为避免药物导致肝脏损害所用名词不一致 目前采用国际共识意见规定的统一术语 肝损伤 liverinjury 怎样才算是肝损伤 根据用药后发生血清生化检测异常情况 将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶 ALT 或结合胆红索 CB 升高至正常值上限2倍以上 或血清天冬氨酸转氨酶 AST 碱性磷酸酶 ALP 和总胆红素 TB 同时升高 且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上 若单纯AST ALP或TBil 2N 正常值上限 或ALT AST ALP和TB升高介于N 2N 则称为 肝脏化验检查异常 不宜称为 肝损伤 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007年11月11期 20121013 6 在全球所有药物不良反应中 药物性肝损伤的总发生率为10 15 暴发性肝衰竭5 美国 老年人黄疸中 20 是由药物引起 在暴发性肝衰竭者中 25 由于药物所致 特别是扑热息痛过量 其病死率达50 以上 流行病学 20121013 7 一般人群中10 老年人群中40 的肝炎为药物性肝损伤 流行病学 20121013 8 人口年报药物不良反应数美国2 5亿28 56 万 中国13 0亿 1 0 万 9省市为0 2002年 全球总发生率3 9 暴发型肝衰竭5 流行病学 20121013 9 流行病学 203例药物性肝损伤的相关药物 20121013 10 病因 20121013 11 药物性肝病109例分析 傅婷婷 王峰 药物性肝病109例分析 临床肝胆病杂志2007 23 1 40 41 病因 20121013 12 药物种类与肝损程度 病因 20121013 13 岳晓红 黄荆南 等 3246例药物性肝损害回顾分析及经济学评价 中国现代药物应用 2012 6 11 80 82 20121013 14 1 中草药常见的对肝脏有直接毒性的单味中草药有何首乌 决明子 苦谏皮 蜈蚣 甘草 薄荷 大黄 鱼胆 乌头 雷公藤 苍耳子 番泻叶等 2 心血管系统药 噻氯匹定 胺碘酮 肼屈嗪3 抗甲状腺药 他巴唑 丙基硫氧嘧啶4 抗结核病药 异烟肼 利福平 比嗪酰胺 对氨基水杨酸钠 常见的可引起药物性肝损伤的药物 黄飞 马丽佳 导致药物性肝炎发生的药物及发病机制 中国医药指南 2012 10 16 69 70 20121013 15 5 解热镇痛药常见的解热镇痛药物有扑热息痛 阿司匹林 保泰松6 抗菌药物大环内酯类 四环素类和咪唑类抗真菌药有肝毒性 近年来头孢菌素 青霉素类 喹诺酮类抗菌药物引起肝损害的病例也有报道 有细胞性损害和淤胆性损害药物 如氨苄西林 交沙霉素 头孢他啶 红霉素 复方新诺明 酮康唑 常见的可引起药物性肝损伤的药物 黄飞 马丽佳 导致药物性肝炎发生的药物及发病机制 中国医药指南 2012 10 16 69 70 20121013 16 7 抗肿瘤药物抗肿瘤药物大多经肝肾代谢 因此肝脏毒副作用较为常见 几乎各类抗肿瘤药物均可引起肝脏损害8 糖尿病用药以第一代磺酰脲类降糖药导致肝损害多见 其他类型口服降糖药如双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮衍生物类较少引起肝脏损害 常见的可引起药物性肝损伤的药物 黄飞 马丽佳 导致药物性肝炎发生的药物及发病机制 中国医药指南 2012 10 16 69 70 20121013 17 药肝的发生机制 20121013 18 药物性肝损伤的机制 药物毒性代谢物肝损害 药物内在肝毒性 药物直接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化肝毒性药物 宿主特异质肝毒性 超敏反应代谢特异质性 发病机制 免疫损伤 毒性损伤 药物性肝病从发病机制来说可区分为可预测性的和不可预测性的两种 可预测性的主要是药物的毒性作用 直接或间接毒性 所致 不可预测性的与机体对药物的代谢异常和过敏反应有关 20121013 19 20121013 20 药物毒性肝损伤 可预测性 指药物本身对肝有损害作用 某些药物在肝内通过P450代谢产生一些毒性产物 如亲电子基 自由基 氧基等 与肝细胞内的大分子物质 如蛋白质 核酸 共价结合或者造成胞质膜和细胞器的脂质过氧化 最终导致肝细胞坏死 其特点是 呈药物剂量依赖性 肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关 当再次激发时 出现临床表现的时间及症状与之前大致相同 是可以预测的 可复制动物模型 发病率高 又可将其分为直接损伤型和间接损伤型 前者为可损伤肝细胞所有成分 如四氯化碳 氨甲喋呤 红霉素过量等 后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程 如乙硫氨酸等 发病机制 20121013 21 非药物毒性肝损伤 不可预测 一些药物性肝损伤 仅发生在少数的服药人群中 认为系机体特异性反应 与药物剂量无关 损伤较弥漫 可有发热 皮疹 关节痛和嗜酸细胞增高等全身过敏症状 与免疫机制有关 其特点 潜伏期数天至数周 肝损伤与用药剂量 疗程无关 再次给药时 不仅疾病严重程度加重 潜伏期也缩短 不能复制动物模型 发病率较低 如常见药物有苯妥英钠 阿奇霉素等 发病机制 20121013 22 药物性肝病的病理表现 肝细胞坏死胆汁淤积细胞内微脂滴沉积慢性肝脏炎症肝硬化 发病机制 DILI的易感性受年龄 性别 药物协同作用 环境因素 基础疾病状态以及遗传易感性等多种因素相互作用的影响 通常年龄较大是DILI的一个危险因素 大于49岁是发生异烟肼诱导的肝毒性的危险因素 但丙戊酸盐和红霉素却几乎无一例外主要引起儿童肝毒性 在多数情况下 女性对DILI表现出更大的易感性 报道显示乙酰氨基酚 AAP 诱导的ALF及特异质性药物反应均以女性居多 可达67 74 20121013 23 药肝的高危因素 刘蕾 张晓岚 药物性肝损伤诊断与防治进展 临床肝胆病杂志 2012 28 6 477 481 多种药物的联合应用增加了发生DILI的风险 例如异烟肼 利福平与吡嗪酰胺联用就比单独应用更易导致肝毒性 还应考虑诸如有过敏史者 免疫异常疾病 免疫缺陷综合征 HIV 酒精中毒 糖尿病 基础性肝病以及肥胖等伴随情况也增加了对DILI的易感性 特异质患者DILI与用药的累积剂量无关 遗传易感性是DILI最重要的决定因素 20121013 24 刘蕾 张晓岚 药物性肝损伤诊断与防治进展 临床肝胆病杂志 2012 28 6 477 481 药肝的高危因素 20121013 25 药肝的临床类型 20121013 26 药物性肝损伤的临床分型 根据用药后血清酶升高的特点 将药物相关性急性肝损伤分为3种类型 肝细胞性肝损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 1 肝细胞性肝损伤 主要表现为ALT水平明显升高 常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平 其临床诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍 血清ALP正常或ALT ALP升高倍数比值 5 ALT 2ULN且 5 临床类型 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007年11月11期 ALT ULN ALP ULN 2 胆汁淤积性肝损伤 主要表现为ALP水平升高先于转氨酶 或者ALP水平升高比转氨酶水平升高更明显 其临床诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限2倍 血清ALT正常或ALT ALP升高倍数比值 2 ALP 2ULN且 2 20121013 27 ALT ULN ALP ULN 临床类型 3 混合性肝损伤 即血清ALT和ALP水平同时升高 其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍 ALT ALP升高倍数比值在2 5之间 ALT 2ULN且2 5 20121013 28 临床类型 ALT ULN ALP ULN 20121013 29 药物性肝损伤的临床分型 病程 急性肝炎和慢性肝炎 病情 要注意急性重症药物性肝损伤 重型肝炎 病理变化 肝细胞型 胆汁淤积型和混合型 肝损类型分类 临床类型 20121013 30 20121013 31 药肝的临床表现 20121013 32 DILI没有特异的临床征象或标志 其临床表现可从无症状 轻微 非特异性的生化改变到急性肝功能衰竭 严重者可出现肝功能衰竭 出现进行性黄疸 出血倾向和肝性脑病 重型肝炎 药肝的临床表现 20121013 33 急性肝炎型 临床较为常见 以肝细胞水肿 变性坏死为主时临床表现酷似急性病毒性肝炎 常有发热 乏力 食欲不振 恶心 肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现严重者可出现肝功衰竭 出现进行性黄疸 出血倾向和肝性脑病 重型肝炎 临床表现 20121013 34 慢性肝炎型 慢性肝炎型 与慢性病毒性肝炎相类似 可以轻到无症状 而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭 临床还可伴有发热 皮疹 甲状腺功能异常 周围神经病变关节痛 痤疮 门脉性肝硬化 嗜酸性粒细胞增高 甘油三酯增高 低血糖等肝外表现 引起的常见药物有乙胺碘呋酮 心舒宁 阿霉素 雌激素制剂等 临床表现 20121013 35 107例药物性肝损害的病因和临床特点 本组药物性肝病患者的临床表现主要有 症状 乏力49 107 46 6 恶心28 107 26 3 上腹不适23 107 30 6 20 患者无任何自觉症状 主要体征 表现为皮肤巩膜黄染22 107 21 皮疹10 107 9 肝肿大4 107 4 1例出现肝小静脉闭塞性门脉高压伴腹水 临床类型 107例中 肝细胞损伤型62 107 58 6 胆汁淤积型28 107 26 5 混合型17 107 14 9 107例药物性肝损害的病因和临床特点张涛贾继东 肝脏 临床表现 20121013 36 107例药物性肝损害的病因和临床特点 本研究中导致肝损害药物涉及11类 50多种药物 几乎包括临床各科所用药物 抗生素 免疫抑制剂 中药排前三位 其中抗生素和抗结核药物引发的肝损害占28 居首位 应引起临床医师注意 临床表现 107例药物性肝损害的病因和临床特点张涛贾继东 肝脏 20121013 37 其他类型 肝血管病变1 肝紫斑病2 肝静脉血栓形成3 肝小静脉闭塞症 VOD 肉芽肿性肝炎药物引起的肝肿瘤 临床表现 20121013 38 药物性肝损伤的诊断 20121013 39 1 思想上要重视药肝 要准确诊断药物性肝病 首先应提高认识 尤其是对不明原因的肝病 应想到药物性肝病的可能 2 诊断药肝是医生的综合分析过程 当前无特异性诊断标志 诊断多依靠临床医生的逻辑推理 即诊断的可信度有赖于证据的力度和排除其他疾病 寻找可能为 的阳性特征 必要时对组织学进行评估 有时常需依据临床知识的敏锐性和直觉确立诊断 20121013 40 3 诊断依据要点 药物性肝病在诊断上主要依据用药史 发病的时间过程和临床表现并排除其它因素 4 用药史指发病前3 6个月内服用过的药物 包括剂量 用药途径 持续时间及同时使用的其它药物 详细询问非处方药 中草药及保健药应用情况 还有在家自行服用的偏方 验方的情况 比如服用鱼胆治病等 20121013 41 病史 要详细询问1 用药史 重要的是使用了何种药物 而不完全是使用药物的时间 剂量 给药途径等 用药史的定位时间不得小于6个月2 过去史 尤其是药物过敏史3 其他变态反应性疾病史 过敏体质者 诊断依据 20121013 42 临床表现 1 肝损害常有的症状 乏力 厌食 恶心 黄疸 等 2 可有发热 3 可有皮疹 典型和非典型的药物疹 4 重型肝炎的表现 5 其他器官免疫损害 如肾脏 的表现或药物毒性反应 诊断依据 20121013 43 辅助检查 1 肝功能损害的实验室指标 ALT 胆红素 GGT ALP 其他 2 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 6 以上 3 血清中非特异性抗体阳性 4 肝活组织检查 肝活体组织的检查 可见门脉区炎症 并有大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时 有利于药物性肝炎的诊断 5 药物激发试验 要慎重 有风险 诊断依据 20121013 44 诊断及排除诊断 在综合分析临床线索的基础上 对临床诊断药物相关性肝损伤病例可作出下列3种关联性评价 1 按照药肝的诊断标准 对肝损伤病人进行药物与肝损伤的相关性的分析 2 排除诊断 药物与肝损伤有无相关性 3 疑似病例 对疑似病例按照评分系统进行评估 20121013 45 1 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期 用药与肝损伤有时序关系 初次用药后90d内出现肝损伤 初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5 90d内 有特异质反应者潜伏期可90d 停药后出现肝细胞损伤的潜伏期 15d 出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期 30d 诊断标准 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007 27 11 765 20121013 46 2 有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程 肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降 50 高度提示 或30d内下降 50 提示 胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降 50 诊断标准 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007 27 11 765 20121013 47 3 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤 4 再次用药反应阳性 一定要慎重 有再次用药后肝损伤复发史 肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍 符合以上诊断标准的1 2 3 或前3项中有2项符合 加上第4项 均可确诊为药物性肝损伤 诊断标准 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007 27 11 765 20121013 48 2 排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期 即用药前已出现肝损伤 或停药后发生肝损伤的间期 15d 发生胆汁淤积型或混合性肝损伤 30d 除慢代谢药物外 排除标准 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007 27 11 765 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复 在肝细胞损伤型中 血清ALT峰值水平在30d内下降 50 在胆汁淤积型中 血清ALP或TB峰值水平在180d内下降 50 20121013 49 排除标准 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 如果具备第 项 且具备第 项中的任何1项 则认为药物与肝损伤无相关性 可临床排除药物性肝损伤 20121013 50 排除标准 20121013 51 3 疑似病例 主要包括下列2种状况 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系 但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 疑似病例 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007 27 11 765 有时序关系 有肝损伤 有其他病因 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平 但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据 对于疑似病例或再评价病例 建议采用国际共识意见的RucAM评分系统进行量化评估 20121013 52 疑似病例 没有时序关系 有肝损伤 没有其他病因 表1RUCAM量化评分系统 1993年 20121013 53 注 最后判断 8 极有可能 6 8 很可能有关 3 5 可能有关 1 2 可能无关 0 可除外 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007 27 11 765 20121013 54 用药后1 4周 或更长时间 出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现 甲 乙 丙 丁 戊等各型肝炎标志均阴性 并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤 可有发热 皮疹 瘙痒等过敏表现 发病初期外周血嗜酸性细胞上升 达6 以上 或白细胞增加 诊断标准2 20121013 55 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性 再次应用相同药物 可再度发生肝损害 慎用此法 具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变 但不符合其他疾病所致 凡具备上述1和2项 再加其他的任何两项 即可考虑药物性肝病 诊断标准2 20121013 56 MariaVA VictorinoRM Developmentandvalidationofaclinicalscaleforthediagnosisofdrug inducedhepatitis J Hepatology 1997 26 3 664 669 RUCAM量化评分系统从服药至发病的时间 病程特点 危险因素 伴随用药 除外其他非药物因素 药物肝毒性的已知情况和再用药反应7个方面进行量化评分 按照累计分数大小 将DILI的关联性评价分为极有可能 8分 很可能 6 8分 可能 3 5分 不太可能 1 2分 和可除外 0分 5个等级 以便更准确地评估用药与肝损伤之间的关联性程度 20121013 57 刘蕾 张晓岚 药物性肝损伤诊断与防治进展 临床肝胆病杂志 2012 28 6 477 481 CDS评分系统主要在用药与肝损伤的时间关系 除外其他病因 肝外症状 再用药反应以及所用药物是否有肝损害报告5个方面各自量化评分 以期提高临床诊断的可操作性 同样按照累计分数大小 将药物性肝损伤的关联性评价分为确定 17分 很可能 14 17分 可能 10 13分 不太可能 6 9分 和可除外 6分 5个等级 20121013 58 刘蕾 张晓岚 药物性肝损伤诊断与防治进展 临床肝胆病杂志 2012 28 6 477 481 刘蕾 张晓岚 药物性肝损伤诊断与防治进展 临床肝胆病杂志 2012 28 6 477 481 2001年Lucena等分别采用两种评分系统对215例DILI病例进行了回顾性评价 结果表明RUCAM评价结果更接近一般临床判断和专家意见 CDS量表虽然简单易行 但与RUCAM相比其诊断效能差异较大 RU CAM评分系统并不十分完美 最近的研究显示其在预测DILI方面仅有中等可信度 20121013 59 20121013 60 临床漏诊的相关因素 发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎 忽视药物性肝病存在尚无完好确诊方法和诊断标准诊断常常根据病史及排除法进行 临床诊断 药物肝毒性的临床监测 20121013 61 20121013 62 1 肝脏血清学指标 肝酶 是临床监测药物肝毒性的重要方法 需要在用药过程中酌情确定临床监测方案 2 对于未曾报道的有明显肝毒性的药物 一般不需要监测 3 对于可能有肝毒性的药物 如抗结核药物 抗肿瘤药物或抗甲状腺素药物等 需要在用药过程中监测肝脏血清学指标 尤其在有合并肝病 嗜酒 妊娠等危险因素时 推荐至少每月监测1次 药物肝毒性临床监测建议 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007年11月11期 4 对于血清转氨酶升高达正常值上限2 5倍的无症状者 可在保肝治疗的同时 每l 2周监测肝脏血清学指标的动态变化 5 如果血清转氨酶水平继续升高 或血清转氨酶大于正常值上限10倍 则肯定为急性肝损伤 需要立即停药观察 6 如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍 血清胆红素随之增高至正常值上限2倍以上 而血清ALP正常 提示为肝细胞性黄疸 容易发展为急性肝功能衰竭 需要立即停药 密切监测病情变化 20121013 63 急性药物性肝损伤诊治建议 中华消化杂志 2007年11月11期 药物肝毒性临床监测建议 7 黄疸是预测药肝病情轻重和病死率的有效指标 如果药肝患者总胆红素 3 ULN 且排除胆道梗阻和其他疾病 则病死率平均约为10 5 50 这称为 海氏法则 已被FDA采纳为在药物临床验证过程中预测严重肝毒性的指标之一 20121013 64 药物肝毒性临床监测建议 8 肝细胞损伤型最常伴发急性肝衰竭 其前驱表现是凝血酶原时间延长 国际标准化比率即INR 1 5 和肝性脑病 起病26周内既往无肝硬化的患者若不进行肝移植则预后极差 20121013 65 药物肝毒性临床监测建议 药物性肝病的预防 20121013 66 20121013 67 药物性肝病的预防原则 1 在治疗各种疾病的用药过程中 特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时 必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应 2 严格掌握用药指征 禁止滥用和长期 大量用药 3 对有可能肝损害的药物 在使用过程中要定期检查肝功能 以便及时发现亚临床肝损害 特别是年长 营养不良 酗酒者尤要警惕 4 凡有药物性肝损害病史者 须避免再给与相同或化学结构相似的药物 防治 20121013 68 预防给药可以降低药物性肝损伤的发生率 王伟莉 甘利欣注射液防治抗结核药所致肝损害的临床观察 中国医院药学杂志 1999 19 2 防治 药物性肝病的处理