RAS系统药物

,药理学教研室,第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理,目的要求,掌握：了解：,目 的 要 求,血管紧张素转化酶抑制药分类，药理作用、临床应用及不良反应。,AT1受体拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。,第一节 肾素-血管紧张素系统 （renin-angiotensin system，RAS） 构成：肾素、血管紧张素及受体,局部组织RAS ：肾脏、心脏、血管等,RAS,循环血浆RAS,功能：,维持体内水、电解质、血压、内环境稳定的重要体系之一,分类：,RAS系统,Ang原,Ang,Ang,激肽原,缓激肽,失活,ACE,血管收缩、醛固酮BP、心血管重构,No、部分对抗AT1-R,肾素,ACEI,糜酶,血管扩张,血压下降,No,PGI2,激肽系统,1.交感神经张力： 球旁器1受体兴奋 Renin2.肾内压力感受器 肾内压过低 Renin3.致密斑机制 远曲小管Na+ Renin,一、Renin 分泌的调节,RAS,4.化学与药物因素 抑制：Ang 促进：ACEI、NO、DA、PG5.细胞内cAMP机制 -R激动药、磷酸二酯酶抑制药 cAMP Renin Ang、加压素、Ca2+ 导入剂等 胞内Ca2+ Renin,RAS,二、血管紧张素转化酶（ACE）,ACE分类： 细胞型：存在于细胞膜表面，调节血压 血浆型：存在于体液中,可溶,ACE催化反应：,AngI,缓激肽,Ang,失活,血管紧张素转化酶,激肽酶,RAS,三、血管紧张素及其受体,1.血管紧张素：,Ang,Ang,Ang原,2.受体：,AT1-R：,AT2-R：,正性肌力，收缩血管，心血管结构改变，影响肾脏血流动力学及滤过率,激活缓激肽B2受体，促进NO合成,RAS,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,angiotensin converting enzyme inhibitor A C E I,1、分类（1）含有巯基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有磷酸基（POO-）：如福辛普利2、活性药与前药 依那普利依那普利酸，可与Zn2+结合 福辛普利福辛普利酸，可与Zn2+结合,化学结构与分类,ACEI,1.阻止Ang的生成及其作用： 血管舒张、醛固酮、血容量、血压、抑制心血管肥大增生2.保存缓激肽的活性：3.保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化： 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张 抗氧化、抗动脉粥样硬化,药理作用,ACEI,4.抗心肌缺血与保护心肌： 抗心肌缺血与梗死 减轻心肌缺血再灌的损伤5.对胰岛素敏感性的影响： 糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性6.阻止心血管病理性重构：,药理作用,ACEI,缓激肽,（）,B2-R,(+),PLC,IP3,NO,PLA2,PGI2,舒张血管、降压、抗血小板、 抗心肌C增生重构,失活,ACEI,NO合酶,1.高血压 可单用，加利尿药可增效 伴心衰、糖尿病、肾病首选 效果优：降压效果可靠,ACEI,临床应用,保护靶器官,2.充血性心衰与心梗： 降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命 降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力 学和器官灌注,临床应用,ACEI,3.糖尿病性肾病和其他肾病： 改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化 对高血压、肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效 对肾血管病则加重其肾功能损害,临床应用,ACEI,机制：舒张出球小A，降低灌注压,1.消化道反应2.CNS反应3.首剂低血压：卡托普利多见4.咳嗽：依那普利、赖诺普利高，福辛普利低 原因：缓激肽、PG、P物质肺内蓄积 缓解：吸入色甘酸二钠,ACEI,不良反应,5.高血钾： Ang Ald 保Na+排K+ 6.低血糖7.肾功能受损 ACEI 舒张出球小动脉 灌注压 滤过率 肾功能,不良反应,ACEI,肾A阻塞或肾A硬化 肾灌注压 滤过率,8.妊娠与哺乳：不用9.血管神经性水肿 多发生于用药第一个月10.含SH： 味觉障碍、皮疹、白血球减少等,不良反应,ACEI,卡托普利（captopril,甲巯丙脯酸）,1.食物能减少其吸收25%-30%2.直接抑制ACE的作用，降压作用快，效果与RAS活动状态有关 3.可清除自由基、防治心血管损伤4.主要用于高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病等5.可引起咳嗽、皮疹、味觉异常、WBC等 6.双侧肾A狭窄禁用,1.属前药，代谢物依那普利酸具抑制ACE活性 2.抑制ACE活性较卡托普利强10倍，作用较缓慢持久3.口服易吸收，不受食物影响4.对血糖和脂质代谢影响很小5.用途、禁忌症与卡托普利基本相同6.无巯基引起的不良反应,依那普利 enalapril,赖诺普利（lisinopril）,Po不受食物影响。持久，1次/日。原形肾排，肾功减退、老人、心衰减量,苯那普利（benazepril),强,持久。对多种肾病有效，肾衰发展,福辛普利（fosinopril),含POO-，亲脂强，心脑分布多，肾分布少，少蓄积。乳汁分泌。,第三节 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药,特点： 1.阻滞AT1受体 降低醛固酮分泌； 血管舒张； 防治心血管重构； 保护肾脏的作用； 降压，抗心衰。,基本药理作用与应用,2.间接激活AT2-R： 阻滞AT1-R 反馈性Ang 兴奋AT2-R 激活缓激肽NO 舒张血管、降压、 抑制心血管重构3.不产生缓激肽引起的咳嗽 优点之一4.比ACEI作用更完全 优点之二5.与ACEI合用可以取长补短，增强疗效,AT1-R拮抗药与ACEI比较与合用,1.与ACEI抗高血压、心衰疗效相似,2.无缓激肽引起的咳嗽,3.阻滞Ang完全,与ACEI比较，AT1-R拮抗药：,4.缺乏缓激肽-NO的心血管保护,5.无胰岛素增敏，无降低血浆纤维蛋白原作用,ACE,糜酶,氯沙坦 losartan 1.对AT1-R有选择性拮抗作用2.代谢产物EXP3174AT1-R拮抗作用较氯沙坦强10-40倍3.促进尿酸排泄4.对血中脂质及葡萄糖含量均无影响5.可用于高血压、心衰6.不良反应较少7.禁用于孕乳妇、肾动脉狭窄者,三、常用AT1-R拮抗药特点,1.作用持久 2.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压3.尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者4.禁用于孕乳妇,缬沙坦valsartan,思考题1.RAS系统和激肽系统对心血管调节作用2.ACEI的药理作用、临床应用、不良反应？3.卡托普利、依那普利的特点？4.AT1-R拮抗药的作