药物化学执业药师指导

药物化学,药化药分教研室,总体要求,药物化学知识考试内容的总体要求分为掌握、熟悉和了解三个层次：1.掌握：常用药物的名称、化学名、化学结构、理化性质和用途；化学结构和稳定性之间的关系；一些重要药物在体内外相互作用的化学变化，体内发生的与代谢有关的化学变化和对生物活性的影响,2.熟悉：,手性药物的立体化学结构、构型和生物活性特点；药物在生产和贮存过程中可能产生的杂质及其原因；特殊管理药品的结构特点和临床用途。重要药物类型及其构效关系。药物理化性质和药效的关系；药物的代谢化学,3.了解：,各类药物的发展过程和现状；近年来上市的新药；药物结构修饰的作用和方法；新药的研究与开发,执业药师考试大纲药物化学,大单元一、化学治疗药物 大单元二、中枢神经系统药物 大单元三、传出神经系统药物 大单元四、心血管系统药物 大单元五、泌尿系统药物 大单元六、呼吸系统药物 大单元七、消化系统药物,执业药师考试大纲药物化学,大单元八、影响免疫系统的药物 大单元九、内分泌药物 大单元十、 维生素类药物,第一大单元 化学治疗药物,一单元、抗生素 二单元、合成抗菌药 三单元、抗结核药 四单元、抗真菌药 五单元、抗病毒药六单元、其他抗感染药 七单元、抗寄生虫药八单元、抗肿瘤药,大单元一、 化学治疗药物,小单元一 抗生素基本要求一：按结构类型分4类1、-内酰胺类2、四环素类3、氨基糖苷类4、大环内酯类,一 化学治疗药,基本要求二：作用机制分4类1、抑制细菌细胞壁的合成：-内酰胺类2、与细胞膜相互作用：多粘菌素3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素,一、-内酰胺类,基本结构特征：,（1）含四元-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性,两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基1.青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），2.头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。,都具有旋光性,青霉素：2S、5R、6R头孢霉素：6R、7R,头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质,（一）青霉素及半合成青霉素类,（一）青霉素钠 母核上3个手性碳2S,5R,6R,1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐,2、性质不稳定,内酰胺环不稳定酸、碱、内酰胺酶导致破坏,（1）不耐酸 不能口服,（2）碱性分解及酶解,（3）半衰期短,解决办法有三种：排泄快，与丙磺舒合用羧基酯化，缓慢释放与胺成盐延长时间,（4）过敏反应,生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基交叉过敏，皮试后使用,青霉素的缺点：,不耐酸，不能口服不耐酶，引起耐药性抗菌谱窄,3、发展半合成青霉素（词干西林）：,（1）耐酸青霉素6位侧链具有吸电子基团（2）耐酶青霉素侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻（3）广谱青霉素侧链引入极性大的基团，如氨基,半合成青霉素,氨苄西林 化学名：6-D-（）-2-氨基-苯乙酰氨基青霉烷酸三水化合物4个手性碳，临床用右旋体,氨苄西林,（1）性质同青霉素，可发生各种分解（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）（3）具-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素,阿莫西林,化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羟基苯基）乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。,阿莫西林,1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮,哌拉西林,1、是氨苄西林的4乙基哌嗪甲酰胺衍生物2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌,替莫西林,6位有甲氧基，对内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性,（二）、头孢菌素及半合成头孢菌素类,比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小,头孢噻吩钠,第一个半合成头孢类头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学,头孢美唑,3位是 硫代四唑环7位有 甲氧基，耐酶性强7位侧链端头含 氰基,头孢羟氨苄,碱性下迅速被破坏3甲基稳定性好、可口服,头孢克洛,3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳定性提高，改善药代动力学性质等,头孢哌酮钠,3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质,头孢噻肟钠,（1）7位侧链-位顺式甲氧基肟，对酶稳定顺式体反式体40倍，但光照可转化（2）7位侧链位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力（ 第三代头孢侧链共同）,头孢克肟,头孢曲松,（三）、-内酰胺酶抑制剂,1、氧青霉烷类2、青霉烷砜类,1、氧青霉烷类,克拉维酸钾 结构：氢化异噁唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链（1）第一个-内酰胺酶抑制剂（2）作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆（3）单独使用无效，与-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂,2、青霉烷砜类,舒巴坦钠 （1）青霉烷酸，S氧化成砜（2）作用特点：不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂（3）口服吸收少，与氨苄西林1：2混合,（四）、非经典的-内酰胺类抗生素,1、碳青霉烯类 2、单环-内酰胺类,1、碳青霉烯类,亚胺培南 特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用,2、单环-内酰胺类,氨曲南 （1）第一个全合成的单环-内酰胺抗生素（2）N上连有强吸电子磺酸基（3）2位甲基，增加对酶稳定性（4）副作用小，不发生交叉过敏,二、大环内酯类抗生素,结构特征：1、十四或十六元的大环内酯2、环上羟基与氨基糖形成碱性苷包括：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素共同化学性质：内酯键、苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低,（一）红霉素,1、结构特点 14元红霉内酯环，环内无双键偶数碳上6个甲基9位羰基5个羟基3位红霉糖5位脱去氧氨基糖酸碱不稳定，内酯环水解，苷键水解降低活性,（二）结构改造后耐胃酸的衍生物（共4个）,1、琥乙红霉素,2、克拉霉素,3、罗红霉素,4、阿奇霉素,特点：N原子引入到大环，第一个环内含氮的15元环大环内酯碱性增加，对革兰阴性杆菌活性强,三、氨基糖苷类抗生素,结构特征：1、氨基糖与氨基醇形成苷2、氨基碱性，可形成盐3、多羟基，极性化合物4、多手性碳，有旋光性5、对肾、耳有毒性（儿童毒性更大）6、细菌产生钝化酶（三种），易导致耐药性,四、四环素类抗生素,作用特点及毒性：羟基、烯醇羟基、羰基与多种金属螯合生成不溶性有色络合物广谱抗生素、对立克次体、滤过性病毒和原虫也有作用，耐药和毒副作用,半合成四环素,6位羟基除去，得到稳定的半合成四环素盐酸多西环素 盐酸美他环素,小单元二、合成抗菌药,抑制或杀灭病源性微生物喹诺酮类 、磺胺类,第一节喹诺酮类抗菌药,一、结构分类及发展概况一个通式，三个阶段，三种结构类型,1.萘啶羧酸类,B: 吡啶环代表药：依诺沙星考纲：结构特点与用途,2.吡啶并嘧啶羧酸类,B：嘧啶环代表药：吡哌酸考纲无要求,3.喹啉羧酸类,B：苯环第三阶段,二、喹诺酮药物的构效关系,（1）A环是必需的药效团（2）B环可以是苯、吡啶、嘧啶（3）1位的取代基是乙基或环丙基（后者活性强）（4）3位羧基和4位酮基基本药效团（5）5位 氨基可提高吸收能力或组织分布（6）6位F取代,改善对细胞的通透性（7）7位引入杂环,增强抗菌活性，哌嗪最好（8）8位以氟、甲氧基 或与1位成环，增强活性8位氟有光毒性,第二节磺胺类药物及抗菌增效剂,一、磺胺类药物的发现和发展1932年发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息体外实验无效,体内的代谢产物,二、重点药物,1.磺胺甲噁唑作用机制：抑制二氢蝶酸合成酶性质：酸碱两性（溶于酸碱）复方新诺明：磺胺甲噁唑（5）甲氧苄啶（1）,2.甲氧苄啶,化学名：5-（3,4,5- 三甲氧基苯基）甲基-2,4-嘧啶二胺作用机理：抑制二氢叶酸还原酶抗菌增效剂,四、磺胺类药物的作用机制,第一节 抗生素类结核病药,链霉素和利福霉素类,小单元三、 抗结核药,链霉素Streptomycin,为氨基糖苷类抗生素，与青霉素合用有协同作用。结构由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖三部分组成。缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害（耳毒性），另外对肾脏也有毒性。, 利福平 典基,又名甲哌利福霉素，为抗生素类抗结核病药，结构中含有1，4萘二酚结构，甲基哌嗪环、内酰胺环、醛缩氨基, 利福平的性质,为鲜红或暗红色结晶性粉末，无臭，无味在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中不溶遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。, 利福平的性质,含有1,4-萘二酚结构，在碱性条件易氧化成醌型化合物，在强酸中其醛缩氨基哌嗪易在C=N处分解，生成醛和氨基哌嗪作用机理是抑制分支杆菌依赖DNA的RNA聚合酶（DDRP），导致RNA合成受到阻断。代谢物具有显色基团，因此尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色。空腹服用,P37601、04, 利福喷丁,为抗生素类抗结核病药，治疗结核病,CH3换成环戊烷,第二节 合成抗结核药 对氨基水杨酸钠,为合成类抗结核病药，对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成有选择性抑制作用，但只对结核杆菌有抑制作用，无杀菌作用，易产生耐药性，很少单独使用，多与链霉素、异烟肼等合用，可增加疗效，减少耐药性。丙磺舒合用增效。,吡嗪酰胺,为烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成，为一线抗结核药物。可以被吡嗪酰胺水解酶水解为吡嗪羧酸（有活性），再氧化为5-羟基吡嗪羧酸, 异烟肼 典基,化学名为4-吡啶甲酰肼。常用于抗结核病，疗效好，用量小。可与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少耐药性的产生。应空腹使用。, 异烟肼的性质,味微甜后苦遇光渐变质在水中易溶。含有肼基，与香草醛缩合，生成异烟腙肼基具还原性，可被多种弱氧化剂氧化。, 异烟肼的性质,与铜离子或其它重金属离子络合，形成有色的螯合物。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯合物，显红色，在pH 7.5时形成双分子螯合物。含酰肼结构，酸或碱存在下水解，毒性加大，不能再用，光、重金属、pH等加速主要代谢物为N乙酰异烟肼，进一步水解产生乙酰肼（生成乙酰基自由基，使肝蛋白乙酰化），这是使用异烟肼时产生肝毒性的原因, 盐酸乙胺丁醇 典基,本品主要用于治疗肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。, 盐酸乙胺丁醇,略有引湿性，极易溶于水。含有两个构型相同的手性碳原子，由于对称性因素，仅有三个旋光异构体(左、右、内消旋体），右旋体的活性最强，是左旋体的200-500倍，是内消旋体的12倍，药用其R，R构型的右旋体。本品的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色的络合物，此反应可用于鉴别。与Mg2等二价金属离子螯合干扰细菌RNA的合成可能是其抗菌机制。,小单元四、 抗真菌药第一节 唑类抗真菌药,n=0,1X=N,CH,分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的氮唑上的取代基必须与氮唑环1位氮原子相连Ar为取代苯环时，其4位上取代基有一定的体积和电负性以及2位有电负性取代基，均对抗真菌活性有利。R1,R2为取代二氧戊环结构（肝毒性大，首选外用药,如酮康唑）；R1为醇羟基时（治疗深部真菌感染首选如氟康唑）, 硝酸咪康唑,为咪唑类抗真菌药 ，对多种真菌有良好的抗菌作用，对炭疽杆菌等G+有抑制作用。用于治疗深部真菌感染。, 酮康唑 典基,为咪唑类口服的广谱抗真菌药，用于表皮和深部真菌感染的治疗，可降低血清睾丸酮水平，用于前列腺癌的缓解治疗。副作用主要是肝脏毒性和对激素合成的抑制作用。, 氟康唑 典基,为三唑类抗真菌药。,三唑,与蛋白结合率低，生物利用度高，具有穿透中枢的特点对真菌的细胞色素P450有高度选择性在尿中大量以原型排泄，口服吸收好，空腹服药, 克霉唑 典基,三个苯环，为咪唑类广谱抗真菌药，治疗多种真菌感染性疾病，对滴虫性阴道炎也有效。一般只外用，在肝脏内代谢，大部分从粪便和胆汁排出，少量从尿液（1%）中排出,伊曲康唑,为三唑类（氟康唑、特康唑）抗真菌药，代谢产生的羟基伊曲康唑具有活性。口服吸收好，脂溶性强，在肺、肾及上皮组织中浓度较高，但与蛋白结合率较高，很少透过血脑屏障。,第二节 其他抗真菌药物,抗生素：多烯类（两性霉素B、曲古霉素） 非多烯类（灰黄霉素） 丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬、布替萘芬 胞嘧啶类：氟胞嘧啶,O 特比萘芬 基,为烯丙胺型广谱的抗真菌药，抑制鲨烯环氧化酶，使鲨烯蓄积而杀菌，适用于浅表真菌引起的引起皮肤、指甲感染。,氟胞嘧啶,单独使用时真菌会产生耐药性，通常和两性霉素B一起合用。但由于两性霉素B会抑制其从肾中排出，引起溶血副作用，应监控血药浓度。,小单元五、 抗病毒药第一节 核苷类抗病毒药,司他夫定,为非开环类核苷类抗病毒药，为脱氧胸苷的脱水物，引入2，3-双键，通过抑制逆转录酶的活性，对HIV-和HIV-都有抑制作用。,拉米夫定,为双脱氧硫代胞苷化合物，为非开环类核苷类抗病毒药。有-D-（+）（骨髓毒性高）及-L-（-）二种异构体对逆转录酶（RT）的亲和力大于对人的DNA聚合酶，选择性较强。作用强而持久，能提高机体免疫机能，还具有抗乙型肝炎病毒的作用。可以治疗晚期HIV感染的病人,齐多夫定,3-叠氮基-2，3-双脱氧胸腺嘧啶核苷，又名叠氮胸苷，为非开环核（胸）苷类抗病毒药，为抗逆转录酶病毒药物，在临床上治疗艾滋病和与艾滋病有关的疾病 。,代谢毒性,口服生物利用度为60-70%肝脏代谢产生5-氧葡糖醛酸苷（无活性）另外一个代谢产物3-氨基-3-脱氧胸苷，与骨髓抑制毒副作用有关，表现为贫血，需定期输血, 阿昔洛韦 典基,9（2羟乙氧甲基）鸟嘌呤，又名无环鸟苷。是第一个上市的开环核（鸟）苷类抗病毒药物，为广谱抗病毒药，作为抗疱疹病毒的首选药物，只有在感染细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化后，再在细胞酶系中转化为三磷酸形式才起效 ，也治疗病毒性的乙型肝炎,更昔洛韦是C3-OH和C5-OH的开环脱氧鸟苷衍生物喷昔洛韦为更昔洛韦的生物电子等排体法昔洛韦为喷昔洛韦的前体药物西多福韦是胞嘧啶非环状核苷类衍生物阿德福韦为腺嘌呤非环状核苷类衍生物，临床上可以治疗慢性乙型肝炎、艾滋病,第二节 非核苷类抗病毒药,奈韦拉 平,为非核苷类抗病毒药，是专一性的HIV-I逆转录酶抑制剂，使用中最大问题是快速诱导抗药性，仅能与核苷类抑制剂合用治疗成年晚期HIV感染病人,二吡啶环二氮卓环,第三节 蛋白酶抑制剂茚地那韦,为HIV蛋白酶抑制剂（同沙喹那韦），通过破坏HIV病毒复制顺序而抑制病毒复制，抑制率约99。用于治疗成年HIV感染，不能与特非那定、阿斯咪唑、三唑仑、咪达唑仑、利血平合用,第四节 其他抗病毒药物金刚烷胺,为对称三环状胺类抗病毒药，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，可有效预防和治疗所有A型流感毒株。口服吸收好，可透过血脑屏障，主要以原型排泄, 利巴韦林 典基,又名三氮唑核苷、病毒唑，为广谱的抗病毒药，能抑制病毒的聚合酶和mRNA，也用于抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现艾滋病前期症状,奥司他韦,为全碳六元环类流感病毒的神经氨酸酶抑制剂（同扎那米韦），前药，可以治疗禽流感,小单元六、其他抗感染药 氯霉素 典基,化学名为：D-苏式-(-)-N-（羟基甲基）-羟基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺。甲砜霉素为氯霉素的-NO2改为甲砜基得到混旋体和左旋体的抗菌作用基本一致。作用机制都是抑制细菌蛋白质的合成。,硝基苯,1，3丙二醇,二氯乙酰氨基,含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)或D(-)苏阿糖型(Threo)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。无水乙醇中呈右旋性，醋酸乙酯中呈左旋性。, 氯霉素的性质,G-G+,临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。但若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。性质稳定，特别是对热较稳定。中性、弱酸性稳定，但强酸（pH2以下）、强碱（pH9以上）溶液会水解。, 盐酸克林霉素 典,N甲基吡咯烷,化学稳定性好，对光稳定，水溶液在pH3.0-5.0时最稳定。用于厌氧菌、革兰氏阳性菌引起的感染，是金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药。,O 磷霉素 典基,结构最小的抗生素，钠盐注射，钙盐口服。用于革兰氏阴性菌的感染。, 盐酸小檗碱 典基,又名盐酸黄连素，为异喹啉类抗菌药，主要用于菌痢及胃肠炎。现已发现其具有阻断受体和抗心律失常的作用。,二氧戊环, 盐酸小檗碱的性质,为黄色结晶性粉末，味极苦为强酸弱碱盐，饱和水溶液显弱酸性有三种存在形式：季铵碱式（最稳定）、醇式及醛式（具有一般生物碱的性质，遇酸可以转化为季铵碱式）能被高锰酸钾氧化生成小檗酸、小檗醛、去氢小檗碱。, 呋喃妥因 典,为硝基呋喃类抗菌药，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢，治疗泌尿道感染。含有酰亚胺结构，呈弱酸性，加氨水溶解生成铵盐，加硝酸银试液生成黄色银盐沉淀。硝基呋喃类共有反应：加水溶解后加氢氧化钠溶液显深橙红色。, 甲硝唑 典基,化学名：2甲基5硝基咪唑1乙醇，为最常用的抗滴虫病及阿米巴病药物，用于厌氧菌引起的系统和局部感染以及幽门螺旋杆菌感染,活性代谢物：2羟甲基甲硝唑 硝基咪唑的乙酸衍生物, 甲硝唑的性质,有微臭，味苦而略咸。水中微溶加NaOH液温热后即显紫色，加稀盐酸成酸性后变黄，再滴加过量NaOH液变橙黄色，此为芳香性硝基化合物的一般反应。为含氮杂环化合物，具有碱性，加硫酸溶解后加入三硝基苯酚生成黄色沉淀。锌和盐酸使硝基还原为氨基，再发生重氮偶联反应,替硝唑 典基,用于厌氧菌引起的系统和局部感染，为抗滴虫病、阿米巴病、败血症的药物，可通过血脑屏障。,小单元七、抗寄生虫病药第一节 驱肠虫药,枸橼酸哌嗪 驱蛔虫和蛲虫, 盐酸左旋咪唑 典基,化学名：S（）6苯基2，3，5，6四氢咪唑并2，1b噻唑盐酸盐，为广谱的驱虫药，也是抗丝虫病药物，还是一种免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到恢复。为S-构型的左旋体，驱虫作用是外消旋体四咪唑的2倍, 盐酸左旋咪唑的性质,与NaOH共沸，噻唑环破坏产生巯基，可与亚硝基铁氰化钠中的亚硝基结合，生成红色配位化合物。合成的前体2亚氨基噻唑毒性大，可通过在稀氨液中与硝酸银反应生成白色沉淀进行限量检测结构中的叔N原子会发生某些生物碱的颜色反应。, 阿苯达唑 典基,为高效广谱驱虫药；又名肠虫清，丙硫咪唑有致畸作用和胚胎毒性，2岁以下幼儿及孕妇禁用。在体内代谢氧化成阿苯达唑亚砜后产生活性（与舒林酸相反）,甲苯达唑,为广谱驱虫药；用于防治钩虫、蛲虫、蛔虫、鞭虫等肠道寄生虫，与左旋咪唑合用有协同作用有A、B、C三种晶型，C有效A无效，可以转化,第二节 抗血吸虫病及抗丝虫病药, 吡喹酮 典基,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有突出的杀灭作用。疗效高、疗程短、代谢快、毒性低等优点，对虫的糖代谢有抑制作用。有两个手性中心，左右，目前使用消旋体。可由乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。, 枸橼酸乙胺嗪 典基,为抗丝虫病药物，也可用于哮喘，水溶液显酸性，加NaOH游离出乙胺嗪 ，与10%的钼酸铵15硫酸试液经加热后，可生成暗蓝色沉淀。,第三节 抗疟药,木芴醇, 二盐酸奎宁 典基,奎宁为喹啉醇类抗疟药，为二元碱，毒性反应称为金鸡纳反应，临床用于控制疟疾的症状，还有解热作用和子宫收缩作用。,奎宁3R、4S 、8S 、9R喹尼丁3R、4S 、8R 、9S 非对映异构体,木芴醇,正丁基,氯苯亚甲基,芴甲醇,带有芴环结构的抗疟药，能杀灭疟原虫红细胞内期无性体，主要用于恶性疟疾，特别是对耐氯喹的恶性疟疾。, 磷酸氯喹 典基,为4氨基喹啉类抗疟药，分子插入DNA双螺旋链之间产生作用。作用于红内期，可控制疟疾的症状，还可以治疗阿米巴肝脓肿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等。, 磷酸氯喹的性质,遇光变色强酸弱碱盐水溶液呈酸性氯喹以外消旋体供药用，d-, l- 和dl活性相等，但d-异构体对哺乳动物毒性小。代谢物N去乙基氯喹仍有活性, 磷酸伯氨喹 典基,为8氨基喹啉类抗疟药，作为防止疟疾复发和传播的抗疟药，对良性疟疾红细胞外期裂殖体中的各型疟原虫配子体有较强的杀灭作用。为橙红色结晶性粉末，水中溶解。注射时可引起低血压，只能口服。, 乙胺嘧啶 典基,化学名为：6乙基5（4氯苯基）2，4嘧啶二胺，为2，4二氨基嘧啶类的抗疟药，作用持久（一周/次），用于预防疟疾，是二氢叶酸还原酶抑制剂，和磺胺多辛（二氢叶酸合成酶抑制剂）组成复方可起双重抑制作用。有弱碱性，水中不溶，稀酸中溶解，成盐后水中溶解。, 青蒿素 典基,为青蒿素类抗疟药，结构为倍半萜内酯，是高效、速效的抗疟药，可以抢救脑型疟。10位羰基被还原为双氢青蒿素，活性大于青蒿素。活性的存在归于内过氧化物缩酮乙缩醛内酯的结构。疏水基团的存在和过氧化桥的位置对活性至关重要。, 青蒿素的性质,结构中有过氧键（氧化性），遇碘化钾试液氧化析出碘，加淀粉显紫色。加NaOH溶液加热水解，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁液生成深紫红色双氢青蒿素为其代谢产物，活性比青蒿素大, 蒿甲醚 典基,为半合成的青蒿素类抗疟药，能控制并杀灭疟原虫，对耐氯喹的恶性疟也有效，有两种构型，即型和型（主），临床使用混合物，抗疟作用比青蒿素强。体内代谢物为双氢青蒿素。,小单元八、抗肿瘤药物,掌握分类：按机制和来源分5类1.烷化剂2.抗代谢药物3.抗肿瘤抗生素4.植物药有效成分5.金属配合物,第一节烷化剂,按结构分4类1.氮芥类2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类,一、氮芥类,-氯乙胺化合物例：环磷酰胺烷基化部分：关键药效团载体部分：改善吸收分布等动力学性质,（一）环磷酰胺,化学名：P-N，N-双（-氯乙基）-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷P-氧化物一水化物,环磷酰胺,.特点：是前体药物，磷酰基强吸电子，烷基化能力降低，因而毒性降低体外无效，活化部位在肝脏在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物在肿瘤细胞缺乏酶，代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广，毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛,（二）异环磷酰胺,1.与环磷酰胺结构的区别：1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同，代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性,美法仑,结构包括：氮芥和苯丙氨酸选择性高,二、乙撑亚胺类,脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺（氮杂环丙环）产生作用,三、亚硝基脲类,化学名：1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲1.作用特点：-氯乙基亲酯性强，易通过血脑屏障，适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质：酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳,四、甲磺酸酯及多元醇类,化学名：1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制：甲磺酸酯基易离去,可使CO键断裂，发生多种反应化学性质：氢氧化钠条件可水解生成丁二醇，再脱水成四氢呋喃治疗白血病，酯在体内代谢生成甲磺酸，代谢速度慢，反复用药可积蓄,五、金属配合物抗肿瘤药物,（一）顺铂化学名：（Z）-二氨二氯铂（E）反式，无效用途：生殖器癌一线药，毒性严重，耐药,（二）卡铂,环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低,（三）奥沙利铂,第一个手性铂配合物结肠癌,第二节抗代谢药物,机制：通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物，用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性,分类：,嘧啶类抗代谢物嘌呤类叶酸类,一、嘧啶类抗代谢物,两类：尿嘧啶、胞嘧啶,（一）尿嘧啶类抗代谢物,1.氟尿嘧啶 化学名：5-氟-2,4（1H,3H）-嘧啶二酮化学性质：在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定，加成、消除、开环实体癌首选,2.氟铁龙（新）,体内被酶作用生成氟尿嘧啶，是前药,3.卡莫氟,酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前药,（二）胞嘧啶类拮代谢物,1.盐酸阿糖胞苷 化学名：1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）-嘧啶酮盐酸盐 作用机制：代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病,2.环胞苷,合成阿糖胞苷的中间体，糖2位O成环,3.吉西他滨,糖2位双F，晚期肺癌,二、嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成部分,巯嘌呤,化学名：6-嘌呤巯醇一水合物性质：水溶性差，光照变色用途：急性白血病,三、叶酸类抗代谢物,作用机制：叶酸的拮抗剂，二氢叶酸还原酶抑制剂（使不能生成四氢叶酸）用途：急性白血病等中毒时用亚叶酸钙（提供四氢叶酸）,第三节天然产物,分两类：抗生素植物药有效成分,一、抗肿瘤抗生素,1.多肽类2.醌类抗生素,（一）盐酸多柔比星,结构特点：1.共轭蒽醌环，碱性下易分解2.有脂溶性蒽环，水溶性柔红糖胺，故易透过细胞膜3.酚羟基（酸性），氨基（碱性）故两性作用特点：广谱治疗实体瘤心脏毒性大,（二）米托蒽醌,第一个合成的蒽醌环类细胞周期非特异性药物，抑制DNA和RNA合成心脏毒性小,二、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物,四大类1.喜树碱类（代表药喜树碱）2.鬼臼生物碱3.长春碱类4.紫杉烷类,2.鬼臼生物碱,结构特点：生物碱鬼臼脂半合成衍生物作用机制：作用于拓扑异构酶II,3.长春碱类,4.紫杉烷类,紫杉醇 结构特点：紫杉烯环二萜，10位酯机制：抗有丝分裂,第四节其他抗肿瘤药物,1.枸橼酸他莫昔芬 机制：妇科肿瘤与雌激素有关雌激素受体拮抗剂可抗妇科肿瘤 结构：三苯乙烯类抗雌激素药，治疗绝经后乳腺癌一线药物,2.来曲唑,结构：三氮唑，二氰基苯抑制芳香化酶，阻断雌激素合成，特别适合用于绝经后的乳腺癌患者作用机理：酪氨酸激酶抑制剂,3.甲磺酸伊马替尼,不能手术的肠胃道肿瘤,4.吉非替尼,含三种类型的N原子晚期非小细胞肺癌最后一道防线,习题解析,一、A型题(最佳选择题) 96不含咪唑环的抗真菌药物是A酮康唑B克霉唑C伊曲康唑D眯康唑E噻康唑C,97引起青霉素过敏的主要原因是A青霉素本身为过敏源B合成、生产过程中引入的杂质青霉噻C青霉素与蛋白质反应物D青霉素的水解物E青霉素的侧链部分结构所致B,95与阿苯达唑相符的叙述是,A有旋光性，临床应用其左旋体B易溶于水和乙醇C有免疫调节作用的广谱驱虫药D含苯并咪唑环的广谱高效驱虫药E不含硫原子的广谱高效驱虫药D,95.青蒿素的化学结构式为：,96喹诺酮类药物影响儿童对钙离子吸收的结构因素是,A1位上的脂肪烃基B6位的氟原子C3位的羧基和4位的酮羰基D7位的脂肪杂环E1位氮原子C,97氨苄西林或阿莫西林的注射溶液，不能和磷酸盐类药物配伍使用，是因为A发生-内酰胺开环，生成青霉酸B发生-内酰胺开环，生成青霉醛酸C发生-内酰胺开环，生成青霉醛D发生-酰胺开环，生成2，5-吡嗪二酮E发生-内酰胺开环，生成聚合产物D,98巯嘌呤的化学名为,A7-嘌呤巯醇-水合物B6-嘌呤巯醇-水合物C4-嘌呤巯醇-水合物D2-嘌呤巯醇-水合物E1-嘌呤巯醇-水合物B,100由美法仑结构修饰得到抗肿瘤药氮甲是采用,A羧基药物的修饰方法B羟基药物的修饰方法C氨基药物的修饰方法D成盐修饰方法E开环或闭环的修饰方法C,94罗红霉素是,A红霉素C-9腙的衍生物B红霉素C-9肟的衍生物C红霉素C-6甲氧基的衍生物D红霉素琥珀酸乙酯的衍生物E红霉素扩环重排的衍生物B,95具有碳青霉烯结构的非典型-内酰胺抗生素是,A舒巴坦钠B克拉维酸C亚胺培南D氨曲南E克拉霉素C,96对抗肿瘤药物环磷酰胺描述错误的是,A含有一个结晶水时为固体B水溶液不稳定，溶解后应在短期内使用C代谢后生成去甲氮芥，直接产生烷基化作用D代谢后产生成4-羟基磷酰胺，直接产生烷基 化作用E代谢后生成丙烯醛，可引起膀胱毒性C,100将氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷的目的是,A延长药物的作用时间B增加药物对特定部分作用的选择性C改善药物的溶解性能D提高药物的稳定性E改善药物的吸收性B,93对蒿甲醚描述错误的是,A临床使用的是构型和构型的混合体B在水中的溶解度比较大C抗疟作用比青蒿素强D在体内主要代谢物为双氢青蒿素E对耐氯喹的恶性疟疾有较强活性B,94下列有关喹诺酮抗菌药构效关系的描述错误的是,A吡啶酮酸环是抗菌作用必需的基本药效基团B3位COOH和4位C=0为抗菌活性不可缺少的部分C8位与1位以氧烷基成环，使活性下降D6位引入氟原子可使抗菌活性增大E7位引入五元或六元杂环，抗菌活性均增加C,95阿米卡星属于,A大环内酯类抗生素B四环素类抗生素C氨基糖苷类抗生素D氯霉素类抗生素E-内酰胺类抗生素C,96甲氨蝶呤中毒时可使用亚叶酸钙进行解救，其目的是提供,A二氢叶酸B叶酸C四氢叶酸D谷氨酸E蝶呤酸C,二、B型题(配伍选择题),114117A盐酸左旋咪唑 B毗喹酮C乙胺嘧啶 D磷酸氯喹E甲硝唑114通过插入DNA双螺旋链发挥作用的药物是115具有二氢叶酸还原酶抑制作用的药物是116具有抗厌氧菌作用的抗虫药物是117具有免疫调节作用的驱虫药物是DCEA,118120A氟康唑 B克霉唑C来曲唑 D利巴韦林E阿昔洛韦118含三氮唑结构的抗病毒药物是119含三氮唑结构的抗真菌药物是120含三氮唑结构的抗肿瘤药物是DAC,121124A红霉素 B琥乙红霉素C克拉霉素 D阿齐霉素 E罗红霉素121在胃酸中稳定且无味的抗生素是122在胃酸中不稳定，易被破坏的抗生素是123在肺组织中浓度较高的抗生素是124在组织中浓度较高，半衰期较长的抗生素是BAED,120121A环丙沙星 B氟康唑C异烟肼 D阿昔洛韦E利福平120抑制细菌DNA促螺旋酶的药物121抑制细菌依赖DNA的RNA聚合酶(DDRP)的药物AE,122123A头孢克洛 B头孢哌酮钠C头孢羟氨苄 D头孢噻吩钠E头孢噻肟钠1223位具有氯原子取代的头孢类药物1233位甲基上具有巯基杂环取代的头孢类药物AB,124126A来曲唑 B依托泊苷C卡莫氟 D紫杉醇E顺铂124作用于微管的抗肿瘤药物125作用于芳构酶的抗肿瘤药物126作用于DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物DAB,127130A具有喹啉羧酸结构的药物B具有咪唑结构的药物C具有双三氮唑结构的药物D具有单三氮唑结构的药物E具有鸟嘌呤结构的药物127环丙沙星128阿昔洛韦129利巴韦林130氟康唑 AEDC,124126A喹啉醇类药物 B氨基喹啉类药物C磺胺类药物 D二氨基嘧啶类药物E青蒿素类药物124从金鸡纳树皮中提取得到的奎宁属于125抑制二氢叶酸还原酶的乙胺嘧啶属于126改造奎宁结构得到的磷酸氯喹属于ADB,131132A扩大抗菌谱，提高抗菌活性B增加对-内酰胺酶的稳定性C对抗菌活性有较大影响D明显改善抗菌活性和药物代谢动力学性质E不引起交叉过敏反应131头孢菌素3-位取代基的改造，可以132头孢菌素7-氢原子换成甲氧基后，可以 DB,121诺氟沙星的化学结构是122环丙沙星的化学结构是,123125A含青霉烷砜结构的药物B含氧青霉烷结构的药物C含碳青霉烯结构的药物D含并四苯结构的药物E含内酯环结构的药物123.克拉维酸124.克拉霉素125.亚胺培南 BEC,126128A卡莫司汀 B氟尿嘧啶C环磷酰胺 D巯嘌呤E盐酸阿糖胞苷126亲脂性较强，易通过血脑屏障的药物是127代谢后产生丙烯醛，引起膀胱毒性的药物是128在体内被脱氨酶迅速脱氨，生成无活性代谢物的药物是 ACE,lOll02A头孢曲松 B头孢噻吩钠C头孢克肟 D头孢克洛E头孢羟氨苄BA,103104A更昔洛韦 B泛昔洛韦C西多福韦 D阿德福韦E阿昔洛韦103为喷昔洛韦前体药物的是104为第一个上市的开环核苷类抗病毒药物是BE,105107,A磺胺甲嗯唑 B来曲唑C奥司他韦 D左氧氟沙星E甲磺酸伊马替尼105作用于酪氨酸激酶受体通路的抗肿瘤药物是106作用于芳香化酶的抗肿瘤药物是107作用于神经氨酸酶的抗病毒药物是EBC,108-111,108抑制病毒逆转录酶，用于艾滋病治疗的药物是109抑制二氢叶酸还原酶，用于疟疾预防和治疗的药物是110抑制二氢叶酸还原酶，用作抗菌增效剂的药物是111抑制甾醇14-脱甲基酶，用于抗真菌的药物是 DCBE,112115,A甲氨蝶呤 B巯嘌呤C吉西他滨 D长春瑞滨E卡莫氟112属尿嘧啶抗代谢物的药物是113属胞嘧啶抗代谢物的药物是114属嘌呤类抗代谢物的药物是115属叶酸类抗代谢物的药物是ECBA,三、x型题(多项选择题),137含有手性碳原子的抗寄生虫药物有A阿苯达唑 B乙胺嘧啶C二盐酸奎宁 D磷酸伯氨喹E蒿甲醚CDE,138阿米卡星结构中-羟基酰胺侧链构型与活性关系正确的是,AL-(一)型活性最低BL-(一)型活性最高CD-(+)型活性最低DD-(+)型活性最高EDL-()型活性最低BC,139对-内酰胺酶有抑制作用的药物是,A替莫西林B头孢美唑C亚胺培南D克拉维酸钾E舒巴坦钠CDE,137氯霉素,A在无水乙醇中呈右旋B在无水乙醇中呈左旋C在无水乙醇中呈消旋D在醋酸乙酯中呈左旋E在醋酸乙酯中呈右旋AD,138广谱的-内酰胺类抗生素有,A克拉维酸钾B氨苄西林C阿莫西林D头孢羟氨苄E头孢克洛BCDE,140以增加药物对特定部位作用的选择性为目的，而进行结构修饰得到的药物有A美法仑B匹氨西林C比托特罗D头孢呋辛酯E去氧氟尿苷AE,大单元二、 中枢神经系统药物,小单元一、镇静催眠药及抗焦虑药 1基本要求 1)结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢化学(2)镇静催眠药及抗焦虑药的结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系,(一)镇静催眠药及抗焦虑药,2苯二氮草类 (1)地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、阿普唑仑的化学名、化学结构、理化性质和用途(2)硝西泮、氯硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、三唑仑的化学结构和用途,(一)镇静催眠药及抗焦虑药,3其他类 唑吡坦、佐匹克隆、丁螺环酮的化学结构和用途,小单元二、 抗癫痫及抗惊厥药,1基本要求 (1)分类、结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点(2)国家特殊管理精神药品的结构特点,(二)抗癫痫及抗惊厥药,2巴比妥类及其类似物 (1)苯巴比妥、苯妥英钠的化学名、化学结构、理化性质和用途(2)异戊巴比妥、硫喷妥钠的化学结构和用途,(二)抗癫痫及抗惊厥药,3其他类 (1)卡马西平、丙戊酸钠的化学名、化学结构、理化性质和用途(2)加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平的化学结构和用途,小单元三、抗精神失常药,1基本要求 (1)分类、结构类型、作用机制、构效关系、代谢特点(2)抗精神失常药物的发展,(三)抗精神失常药,2抗精神病药 盐酸氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利的化学名、化学结构、理化性质和用途,(三)抗精神失常药,3抗抑郁药 (1)盐酸阿米替林、盐酸氟西汀、盐酸帕罗西汀的化学名、化学结构、理化性质和用途(2)文拉法辛、舍曲林、吗氯贝胺的化学结构和用途,(三)抗精神失常药,4抗狂躁症药 碳酸锂的特点和用途,四单元、神经退行性疾病治疗药物,1基本要求：结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢化学,小单元四、神经退行性疾病治疗药物,2.神经退行性疾病治疗药 ：(1)神经退行性疾病治疗药的结构特点(2)代表药物：吡拉西坦、茴拉西坦、盐酸多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲、氢溴酸加兰他敏、盐酸美金刚、长春西汀、盐酸倍他司汀,小单元五、 镇痛药,1基本要求 ：(1)结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点(2)镇痛药的结构与化学稳定性和毒副作用之间的关系(3)国家特殊管理麻醉药品的结构特点,镇痛药,2.作用阿片受体类药物 ：1)作用阿片受体类药物的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性，可能产生的毒副作用及使用特点(2)代表药物：盐酸吗啡、盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、盐酸美沙酮、盐酸纳洛酮、酒石酸布托啡诺、右丙氧芬,镇痛药,3其他类药物 ：(1)其它类镇痛药的结构特点、理化性质、代谢化学和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢物药理活性，可能产生的毒副作用及使用特点(2)代表药物：盐酸布桂嗪、盐酸曲马多,试题分析,86在代谢过程中具有饱和代谢动力学特点的药物是A苯妥英钠 B苯巴比妥C艾司唑仑 D盐酸阿米替林E氟西汀A,88具有咪唑并吡啶结构的药物是,A舒必利B异戊巴比妥C唑吡坦D氟西汀E氯丙嗪C,87硫喷妥钠在体内经脱硫代谢生成,A苯巴比妥B异戊巴比妥C司可巴比妥D巴比妥酸E戊巴比妥E,86对奥沙西泮描述错误的是,A含有手性碳原子B水解产物经重氮化后可与-萘酚偶合C是地西泮的活性代谢产物D属于苯二氮卓类药物E可与吡啶、硫酸铜进行显色反应E,88枸橼酸芬太尼是强效镇痛药，其结构的特征是A含有4-苯基哌啶结构B含有4-苯胺基哌啶结构C含有苯吗喃结构D含有吗啡喃结构E含有氨基酮结构B,88为一氨基丁酸的环状衍生物，可促进乙酰胆碱合成的改善脑功能药物是A盐酸多奈哌齐B利斯的明C吡拉西坦D石杉碱甲E氢溴酸加兰他敏C,二、B型题,101102A苯妥英 B氯霉素C舒林酸 D利多卡因E阿苯达唑101体内代谢时，由亚砜转化为硫醚而产生活性102体内代谢时，由硫醚转化为亚砜，活性提高 CE,103105A苯巴比妥 B苯妥英钠C阿普唑仑 D卡马西平E地西泮103在代谢过程中，具有“饱和药代动力学”特点104在代谢过程中，主要代谢产物为环氧化物105在代谢过程中，主要代谢产物为C3-羟基化合物 BDC,103105A唑吡坦 B硫喷妥钠C硝西泮 D氟西汀E舒必利103分子中含有咪唑并吡啶结构的药物是104分子中含有苯并二氮卓结构的药物是105分子结构中含有苯磺酰胺结构的药物是ACE,116118A苯巴比妥 B苯妥英钠C加巴喷丁 D卡马西平E丙戊酸钠116含有环状丙二酰脲结构，属国家特殊管理的精神药品是117含有乙内酰脲结构，具有“饱和代谢动力学”特点的药物是118含有-氨基丁酸结构，口服吸收良好的药物是 ABC,119奥卡西平的化学结构是120卡马西平的化学结构是121奥卡西平和卡马西平共有的代谢物结构是 CAE,三、x型题,135镇痛药物分子中至少应具有的结构和药效基团为A一个氮原子的碱性中心 B苯环C苯并咪唑环 D萘环E哌啶环或类似哌啶环结构,136溴新斯的明的特点有,A口服剂量远大于注射剂量B含有酯基，碱水中可水解C注射时使用其甲硫酸盐D属不可逆胆碱酯酶抑制剂E尿液中可检出两个代谢产物ABCE,134以苯二氮卓受体为作用靶点的药物有,A地西泮B奥沙西泮C阿普唑仑D艾司唑仑E卡马西平,大单元三、 传出神经药物,小单元一、影响胆碱能神经系统药物：1.基本要求 ：(1)结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点(2)结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系,影响胆碱能神经系统药物,2胆碱受体激动药 ：(1)胆碱受体激动剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使用特点(2)代表药物：硝酸毛果芸香碱、氯贝胆碱,影响胆碱能神经系统药物,3胆碱酯酶抑制药 ：(1)乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物结构特点、理化性质和构效关系，推测药物的化学稳定性、体内代谢特点，可能产生的毒副作用及使用特点(2)代表药物：溴新