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文档简介
从临床实践谈肺癌靶向治疗Right Patient, Right Drug, Right Time中国医学科学院肿瘤医院 储大同2009, 7,病情摘要,患者女性,62岁,咳嗽、咳痰伴痰中带血2月余。既往:体健,吸烟30年,平均每天5支。查体:一般情况好,ECOG一般状况评分为1;可及颈部肿大淋巴结,直径约2.5cm。辅助检查:血常规及肝肾功能正常,未查EGFR状态。胸片显示左肺上叶有一直径约4cm不规则肿物影。胸CT可见左肺上叶肿物,大小约3.5cm4cm,形状不规则,可见轻度不均匀强化,伴4组、7组、10组多发肿大淋巴结,最大者位于腔静脉后,直径约2cm。,单药化疗含铂两药联合非铂类联合EGFR-TKI,如果,FOB活检病理为腺癌,同时颈部淋巴结穿刺活检可见癌转移。您会首选何种治疗:,入院后行FOB及颈部淋巴结穿刺活检,单药化疗含铂两药联合非铂类联合EGFR-TKI,如果,FOB活检病理为鳞癌,同时颈部淋巴结穿刺活检可见癌转移。您会首选何种治疗:,如您选择含铂两药化疗,您会首选一下那种药物与顺铂联用?,健择紫杉醇多西他赛NVB,Schiller, et al. NEJM 2002,1.00.80.60.40.20,051015202530,时间(月),顺铂/紫杉醇顺铂/吉西他滨顺铂/多西他赛卡铂/紫杉醇,生存概率,治疗瓶颈:总生存12个月,ECOG1594:一线含铂两药化疗疗效相似,ECOG4599:中位生存首次超过12个月,PC=紫杉醇/卡铂PCB=紫杉醇/卡铂+贝伐单抗,Sandler, et al. NEJM 2006,ECOG4599,Sandler, et al. NEJM 2006,a优势性 p-值b组织学诊断尚未明确为腺癌, 大细胞癌或鳞癌的患者.缩写: CIS=顺铂; CI=可信区间,Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology (ECCO 14); September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.,JMDB:不同组织学类型间的疗效差异,JMDB:不同组织学类型间的疗效差异,Favors GC,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-51,在此种情况下(EGFR状态不明),有医生制定了含铂两药化疗EGFR-TKI的治疗方案,您是否赞同?,赞同不赞同,INTACT 1,Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004;22(5):777-84,INTACT 2,Herbst RS , et al. J Clin Oncol. 2004; 22(5):785-94,TALENT,Gatzemeier U , et al. J Clin Oncol. 2007;25(12):1545-52,TRIBUTE,Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5892-5899,TRIBUTE,Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005; 23(25):5892-5899,EGFR突变与TKI疗效,Exon 19 缺失: RR 100%, PFS 12个月, OS 34个月Exon 21 点突变: RR 60%, PFS 5个月, OS 8个月混合群体: Exon 19 缺失占60%, Exon 21 点突变占40%。TKI治疗的RR可达70,OS 可达20个月。,对此患者,除了目前已知的病理类型(腺癌)及PS评分(1)外,您还最希望结合以下哪些因素制定最佳方案?,器官功能种族吸烟与否EGFR基因突变状态,IPASS: EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率,Mok T, et al. ESMO 2006,如EGFR突变阳性,您会优先选择以下哪种治疗?,含铂三代化疗药的两联化疗三代化疗药单药三药联合EGFR-TKI治疗,患者进一步检测了EGFR突变状态,IPASS: EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率,Mok T, et al. ESMO 2006,如患者EGFR突变阳性,但同时为一男性、重度吸烟、鳞癌患者,您会优先选择以下哪种治疗?,含铂三代化疗药的两联化疗三代化疗药单药三药联合EGFR-TKI治疗,吸烟与EGFR突变,Never smokers: 100 lifetime cigarettesFormer smokers: quit 1 year agoCurrent smokers: quit 1 year ago,Pham D, et al. J Clin Oncol 2006;24:17001704.,BR.21:厄洛替尼对男性/鳞癌/吸烟的OS,Clark GM, et al. Clin Lung Cancer 2006;7:389394.,a优势性 p-值b组织学诊断尚未明确为腺癌, 大细胞癌或鳞癌的患者.缩写: CIS=顺铂; CI=可信区间,Manegold C et al, Presented at 14th European Congress of Clinical Oncology (ECCO 14); September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.,JMDB:不同组织学类型间的疗效差异,FLEX,Pirker et al, J Clin Oncol 26: 2008, 18S (Abs. 3),健择+顺铂健择+多西他赛多西他赛+顺铂NVB+多西他赛,患者进一步检测了ERCC1及RRM1表达情况,如果ERCC1低表达,RRM1低表达,您会选择一下那种治疗?,预测化疗敏感性的生物标志物,G. R. Simon ,et al. PASCO 2007; 7502a,Individualized therapy ERCC1+RRM1 (MADe IT ),患者健择+顺铂一线化疗6周期后,疗效评估为大PR,下一步您将给患者何种建议?,定期复查维持治疗原方案继续化疗,如果您选择维持治疗,您会考虑:,首选力比泰首选健择首选泰素帝首选靶向药物改用与一线方案无交叉耐药的另一种化疗药只应用一线治疗过的化疗药,一线化疗后健择单药维持治疗,研究目的比较晚期NSCLC患者健择顺铂一线化疗后,继以健择单药维持治疗与BSC相比,是否能改善疾病进展时间次要终点缓解率、缓解持续时间、总体生存期、毒性反应和症状控制,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗显著延长PFS,健择组:6.6个月BSC组:5.0个月,研究全程:起始于健择顺铂诱导化疗,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗显著延长PFS,维持阶段:起始于维持治疗随机的时间点,健择组:3.6个月BSC组:2.0个月,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,健择一线维持治疗未显著延长OS,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,OS (月),P=0.195,P=0.172,多西他赛维持治疗的研究,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他赛维持治疗显著延长PFS,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,多西他赛维持治疗未显著延长OS,Fidias PM, et al. J Clin Oncol 2008; 27:downloaded online.,09 ASCO:Pemetrexed Maintenance in NSCLC,Alimta维持显著延长PFS及OS,SATURN: Erlotinib Maintenance in Advanced NSCLC,Results,在NSCLC的临床治疗上,您最赞同以下哪种说法?,生物靶向治疗一枝独秀,化疗退出历史舞台生物靶向治疗与化疗药物共舞化疗仍然占主导,靶向治疗只针对优势人群维持治疗占有越来越重要的地位基因表达情况的检测决定了个体化方案的制定,展望未来,09 ASCO:IGFR-inhibitor (Figitumumab) in NSCLC,Karp DD, et al. ASCO 2009 abstract 8072.,初治非腺癌(n=56),Paclitaxel 200 mg/m2Carboplatin AUC=6 Figitumumab 20 mg/kg Q3w, up to 6 cycles,Figitumumab20 mg/kg,直到PD,Non-PD,基线特征及主要结果,Karp DD, et al. ASCO 2009 abstract 8072.,鳞癌患者,Karp DD, et al. ASCO 2009 abstract 8072.,摘要8004:新靶向药物HDAC联合含铂方案,紫杉醇卡铂联合/不联合Vorinostat,一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 (HDAC)一线治疗晚期NSCLC的随机、II期研究 (NCI 7863)Randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of carboplatin and paclitaxel with or without vorinostat, a histone deacetylase inhibitor (HDAC), for first-line therapy of advanced non-small cell lung cancer (NCI 7863),Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,染色体超微结构示意图,NCI7863研究背景 肿瘤与HDAC表达,部分肿瘤细胞出现的HDAC高表达或持续表达状态导致组蛋白尾部的去乙酰化1-3组蛋白去乙酰化引起更为闭合化的染色质1-2一部分基因无进入转录因子,因此无法得到转录1-3组蛋白去乙酰化被认为是使肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依赖基因失活的机制3多种肿瘤中都发现了异常的HDAC水平和/或持续活性3,1. de Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:737749. 2. Marks PA et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:439445.3. Arts J et al. Curr Med Chem. 2003;10:23432350.,摘要8004:研究背景 Vorinostat,为HDAC抑制剂临床前研究证实能通过分别增强微管蛋白乙酰化和DNA碎片提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性紫杉醇卡铂联合Vorinostat的I期研究显示了显著的活性(Ramalingam et al, CCR 2007),因而开展了本项随机、安慰剂对照的II期研究该药物已经于06年10月在美国作为孤儿药上市,治疗耐药的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,摘要8004:研究设计,入组 (N=94)IIIB/IV期NSCLC既往未化疗具有可测量病灶ECOG PS 0-1足够肝肾骨髓功能,紫杉醇 200mg/m2 D3卡铂 AUC 6 D3安慰剂 D1-14Q3w最多6个周期(PC),紫杉醇 200mg/m2 D3卡铂 AUC 6 D3Vorinostat 400mg/d po D1-14Q3w最多6个周期(PCV),R2:1,基线特征均衡良好中位年龄:64岁男性 (%):60%PS 0 (%):40%脑转移 (%):16%中位周期数-PCP:3.5中位周期数-PCV:4,主要终点:缓解率设定为比安慰剂提高50%,Ramalingam SS, et al. ASCO 2009 Abs. 8004.,DC联合HDAC或安慰剂的疗效,Ramalingam SS,
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