CRRT治疗与抗菌药物应用。

CRRT治疗与抗菌药物应用,关广聚山东大学第二医院,前言,连续性血液净化(CRRT)近年来广泛应用于肾脏疾病和非肾脏疾病领域，是多种危重病症救治所必需的一项治疗技术。危重患者在接受CRRT治疗时，抗菌药物的规范应用相当重要。因在危重患者接受CRRT治疗时，药物应用不仅要根据患者体内药物代谢情况变化及残余肾功能调整，而且同时需考虑CRRT治疗对药物的清除作用，从而保证药物疗效，达到满意的治疗效果。,主要内容,影响抗菌药物疗效的因素CRRT治疗患者使用抗菌药物的剂量建议,影响抗菌药物疗效的因素,一 药物相关因素 二 物理因素三 患者相关因素,一、药物相关因素,最重要的是药物的理化特性 蛋白结合率分子量分布容积水溶性或脂溶性药物电荷药物代谢途径药物筛选系数,一、药物相关因素：蛋白结合率,药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。机体诸多的因素可影响药物与蛋白质的结合，理论数值可能与实际情况有一定差异。危重病患者常伴有低白蛋白血症，导致药物游离百分率增高。游离的药物具有生物活性并可以被滤过清除。,一、药物相关因素：分子量,CRRT治疗时溶质清除以对流为主。对流是指流体内部的分子运动，是热传和质传的主要模式之一。药物的清除与超滤率（UFR）成正相关，与分子质量大小关系较小。多数药物的分子小于5000D（道尔顿）,分子量越小的药物清除率越高。采用高通透性膜的CRRT治疗方式有充足的药物清除时间，膜孔径大，因此药物分子量大小对药物清除的影响可以忽略不计。,一、药物相关因素：分布容积（Vd）,Vd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)。表观分布容积(Vd)与CRRT治疗清除成反比。Vd代表药物在体内组织分布的广泛程度。Vd高代表药物组织结合率高，清除率就低。 Vd在急性肾损伤或危重患者中可发生变化。CRRT治疗持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小，故分布容积对CRRT治疗时的药物清除影响较小。,CRRT治疗主要对水溶性药物产生影响，对脂溶性药物，因其可以通过非肾脏途径代谢清除，影响相对较小。这一原则也有例外，如头孢曲松，虽为水溶性，但主要通过胆系排泄， CRRT治疗对其影响很小，再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶性，但其肾排泄率大于70%， CRRT治疗可达到正常肾脏的清除效率。,一、药物相关因素：水溶性或脂溶性,一、药物相关因素：药物电荷,带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。滤过膜材料自身携带负电荷（血仿膜带正电荷），带正电荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤过率增加。如庆大霉素，蛋白结合率低、Vd小、分子质量小，CRRT治疗时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因可能与庆大霉素带正电荷有关。,一、药物相关因素：药物代谢途径,代谢途径：是影响药物清除（通常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和）的关键。急性肾衰竭（ARF）患者中，CRRT治疗主要影响通过肾小球滤过清除的药物。肾功能正常并接受CRRT治疗的患者可能需增加药量以达到理想的血药浓度。若药物的体外清除率占总清除率的2530以上时，说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT治疗时必须调整药物剂量。,药物筛选系数是指滤出液的药物浓度/血浆药物浓度，用于评价血浆中未结合的药物百分数，主要与蛋白结合率相关。筛选系数越接近1，表示药物可通过滤过膜几乎完全滤出。,一、药物相关因素：药物筛选系数,CRRT方式滤器液流速,二、物理因素,二、物理因素： CRRT方式,药物的滤过效率：CVVHDF CVVHD CVVH连续性静-静脉血液透析滤过（CVVHDF）连续性静-静脉血液透析（CVVHD）连续性静-静脉血液滤过（CVVH）,滤器膜的孔径、超滤系数、表面积及吸附能力是影响药物清除的几个主要因素。超滤系数高及孔径大的膜可通过对流方式清除更多分子量较大的药物。,二、物理因素： 滤器,滤器膜面积越大，清除越多。膜的吸附能力也会影响药物的清除，容易被膜吸附的物质(如：氨基糖苷类抗生素、微球蛋白和肿瘤坏死因子)，CRRT时清除明显增多。不同的膜吸附能力不同，聚丙烯腈膜的吸附能力较强，尤其是对于氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素有很强的吸附能力。,二、物理因素： 滤器,血流速度越快，药物越易接触透析膜进入透析液中，药物从血液中移出越快透析液流速越快，药物从透析液中移出越快，维持了弥散所需梯度，药物从血液中移出越快置换液流速越快，药物从血液中移出越快,二、物理因素：液流速,三 、患者相关因素,患者自身情况患者自身多种因素可改变血浆蛋白结合率，如PH值，肝素治疗，高胆红素血症，游离脂肪酸浓度，低蛋白血症，尿毒症代谢产物等均可影响蛋白结合率。患者不同的疾病也会改变药物的Vd、筛选系数、超滤率等。,抗菌药物的剂量建议,一 CRRT治疗时药物清除的评估二 CRRT治疗时药物剂量调整,一、CRRT治疗时药物清除的评估,结合患者的器官功能状态、疾病种类、CRRT治疗的方式等因素来综合判断。在评估CRRT治疗时药物清除时要注意：（1）清除率不可能超过血流量（2）药物以弥散方式清除的清除率不超过透析液流量 （3）药物以对流方式清除的清除率不超过超滤率（UFR）。,一、CRRT治疗时药物清除的评估,在采用后稀释法血滤时，药物以对流清除为主。药物清除率=超滤率(1-蛋白结合率)在采用前稀释法血滤时，药物清除率=超滤率(1-蛋白结合率)血流量/(血流量置换液量)；须补充药物的剂量差异浓度(需达到药物浓度-实测浓度)Vd体重，此法需实际测定药物浓度。,二、CRRT治疗时药物剂量调整,通过监测血药浓度，最好是组织血药浓度，指导药物剂量调整，是最合理的给药方案。推荐的抗感染药物浓度与其MIC(最小抑菌浓度)的 范围上限相关。在达到最小毒性剂量的同时保持必要的血药浓度是合理用药的目标。,二、CRRT治疗时药物剂量调整,负荷剂量不需调整药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd。Vd小，药物排泄快，体内存留时间短； Vd大，药物排泄慢，存留时间长，不易在CRRT治疗中清除。Vd大的脂溶性药物广泛分布在组织内，即使CRRT对其清除率为100% ，也只清除了体内总药量的很小一部分。对重症患者，有必要增大药物的初始负荷剂量。因为药物Vd易受全身体液量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、 pH值等因素的影响。,二、CRRT治疗时药物剂量调整,维持剂量的调整，要根据抗感染药物的药代动力学/药效学（PK/PD）调整药物剂量。肾功能不全时，以肾脏清除为主的药物在给予维持量时，应根据肾脏对药物清除的减少进行调整。,二、CRRT治疗时药物剂量调整,药物剂量调整可以通过改变给药剂量或给药间隔肾脏对药物的清除能否被体外清除代偿，取决于 体外清除占整体清除的分数（FrEc），若FrEc超 过0.25-0.30，必须调整剂量。,二、CRRT治疗时药物剂量调整,-内酰胺类抗生素(如青霉素类和头孢菌素类)的抗菌作用与其血药浓度持续大于MIC有关，因此在进行CRRT治疗时可不改变其单次投药剂量，而缩短用药间隔。计算公式如下：投药间隔(CRRT) =投药间隔(肾衰无尿时)体内药物清除率/(体内药物清除率+体外循环药物清除率),二、CRRT治疗时药物剂量调整,氨基糖甙类抗生素的杀菌机制主要与其峰浓度有关，因此在进行CRRT治疗时可以增加用药的单次剂量以达到较高的峰浓度，随后CRRT降低药物浓度至谷值以减轻其副作用，用药间隔不变。计算公式