药物性肝损伤.ppt

药物性肝炎郑州大学第五附属医院张淑凤 药物性肝炎的流行病学 一 发生率 药物性肝损害是引起肝功能异常的常见原因 美国 约占住院肝病患者的2 5 占成人肝病患者的10 暴发性肝衰竭的25 占药物不良反应的10 15 我国 占住院肝病患者的1 5 占急性肝炎患者的10 暴发性肝炎中12 2 10 82 与药物有关 中草药所致肝损害占药物性肝病的30 在世界范围内药物性肝损害的发病率仍在不断上升 二 引起肝损害的常见药物 1 临床上常见的易致肝损害的药物 各类药物引起肝损害的百分比药物分类发生率 抗生素34 5抗肿瘤药14 9抗结核药12 4心血管药9 9镇静及抗精神病药9 2激素类药7 8消化系统药2 9影响代谢药2 1其他6 3 2 中草药引起的肝损害 近年来中草药引起的肝损害发生率据国内1995 1997年间文献报道 中草药所致的肝损害占所有药物性肝损害的20 30 2 且呈逐年上升的趋势 3 治疗肝病的药物引起肝损害许多治疗肝病的药物也可引起肝损害 抗病毒药物 如干扰素 和免疫调节剂可引起肝损害 保肝药物 降酶药物 治疗肝病的中草药例如联苯双酯可加重肝损害 引起AST升高及黄疸 小柴胡汤中的柴胡 Itoh等报道40例中9例转氨酶升高及黄疸 肝活检证实为急性肝损害 停药后恢复 其中4例再次用药后 重现肝损伤 肝组织可出现桥样坏死 炎性细胞浸润 微血管脂肪样变性 肝纤维化及肝结节再生 作者认为可能与柴胡或黄芩的原浆毒有关 一 药物本身的因素 药物本身具有肝脏毒性 可直接或间接地引起肝脏损害 四氯化碳 扑热息痛等 这些药物作为原浆毒 广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官 药物经代谢产生亲电基 自由基和氧基等毒性产物 干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构 导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞 这些药物不仅引起肝脏损害 还可使胃肠 肾 胰等多种脏器受损 四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性氨甲喋呤 6 巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节 影响肝脏蛋白质的合成甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍利福平 新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取 而引起淤胆型肝炎 药物性肝损伤的发病机理 二 个体因素遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加 例如与药物代谢有关的酶类 如P450同功酶 的遗传性差异导致药物在某些个体中的代谢特殊 使药物变成有毒物质而引起肝损害 这可能与常染色体隐性基因有关 如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼 乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死 由于个体乙酰化酶数量和活性的差别 使得某些个体乙酰肼产生过多过快 而使其肝毒增大 某些药物代谢产物与肝内大分子物质结合后 可形成完全性抗原 诱导机体在肝内产生免疫反应 导致肝脏损伤 药物对肝脏的直接毒性作用和病人对药物的特异质反应是药物肝损伤的两个主要原因 前者是可预测的 产生的毒性反应与用药剂量有关 后者是不可预测的 与用药剂量无关 三 原发病对药物性肝炎发生的影响有慢性肝病 肾功能不全 营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性 例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上 四 性别和年龄药物性肝损害较多见于女性老年人易发生药物性肝损害 其原因可能与微粒体酶系统活性降低 肝肾功能减退 以及随着年龄的增长疾病增多 用药的机会增多有关 例如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中 新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全 因此某些婴儿在使用维生素K 抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸 甚至诱发核黄疸 五 疗程与剂量对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关 剂量越大疗程越长 肝损害也越重 如四氯化碳 黄药子 药物性肝炎的临床特点 1 潜伏期用药2周内发病者占50 70 8周内发病者达80 90 3个月以上发病者很少 2 临床特点发热57 75 的患者用药后7 23天 平均14天 出现不规则的发热消化道症状 约60 皮肤瘙痒 约35 65 黄疸 约25 60 皮疹 约30 45 白细胞 嗜酸粒细胞增加 15 30 3 实验室检查血清转氨酶 碱性磷酸酶升高为特点 血清胆红素 谷氨酸转肽酶 乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加 药物性肝损害的临床类型按其临床特征可分为急性和慢性急性肝损伤 肝功能异常持续时间不超过3个月慢性肝损伤 超过3个月 医学科学国际组织委员会 按其损害部位又可分为肝细胞型 肝内淤胆型 混合型 肿瘤型和胆红素代谢障碍等肝细胞型 ALT 正常2倍 ALT ALP 5肝内淤胆型 ALT ALP 2混合型 ALT和ALP均升高 ALT ALP2 5 医学科学国际组织委员会 药物性肝炎的诊断 早期诊断关键在于有高度警惕性 凡遇肝损害者应首先排除药物性肝损害问诊时应认真询问服药史及药物过敏史 特别注意药物剂量 给药途径 疗程以及同时应用的其他药物 发现可疑药物及时停药 观察停药后肝损害有无好转 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体特异质性而出现较大差异和不同的临床类型 因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注意监测肝功能 一 药物性肝损害的诊断依据 1 在服药前无肝损害 2 用药后1 4周内出现肝损害表现 3 发病初期可伴有发热 皮疹 瘙痒等过敏表现 4 有肝内淤胆或肝细胞损害的病理或临床表现 5 外周血嗜酸性细胞 6 6 巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验 7 肝炎病毒病原学检测均 除外酒精等所致肝损害 8 停药后肝损害可有显著改善 9 药物敏感试验 或药物激发试验 10 免疫试验 淋巴母细胞转化试验 巨噬细胞抑制因子试验和与药物性肝损害有关的抗胞浆细胞器自身抗体 11 肝活组织检查 有 2 4 9 者可确诊 有 2 4 两项及其他项者为可疑 药物性肝炎的治疗与预防 一 药物性肝炎的治疗1 立即停用有关的或可疑药物 并观察几天内病情是否改善 2 卧床休息 给予足够的热量与蛋白质 维生素类 饮食不佳者静脉输注葡萄糖 同时可加速药物的排泄 3 保肝药物 维生素类药物 降酶药等 4 有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁 5 特殊药物性肝损害有特异性治疗 如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注 扑热息痛中毒性肝损害可用乙酰半胱胺酸 痰易净acetylsysteine 6 急性肝衰竭的治疗原则同暴发性肝炎 二 药物性肝损害的预防预防的关键是正确选择及应用药物 尤其应慎重使用已知有肝毒性的药物 1 保持高度警惕 及早发现肝功能变化 了解哪些药物容易引起肝损害 对已知有肝毒性的药物应尽量避免应用 如必用时应注意肝功能的监测 对刚上市的新药应密切观察肝损害 2 要注意询问患者的药物过敏史凡属过敏体质者 药物的选用 剂量 给药途径 应倍加慎重 3 避免超剂量服药 疗程过长 4 避免频繁用药或多种药物混合应用5 妊娠妇女 老年人及儿童使用化学药品注意各类不良反应 6 注意原有疾病可能诱发药物性肝损害 对肝肾功能不良的患者应注意减量应用 7 注意避免各种促进或诱发药物肝损伤的因素 1 空腹服药 2 长期营养不良状态下服药 3 嗜酒者或饮酒后服药 4 与苯巴比妥或冬眠灵类药物同时服用 非类固醇抗炎药物 nonsteroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 一 常见NSAIDs药物引起肝损伤的特点 1 舒林酸 舒林酸治疗关节炎药物 常于用药后4周内出现肝损伤 老年人 女性易发病 43 表现为淤胆型肝损害 偶见暴发型肝损伤 2 双氯高灭酸 引起肝损伤的病人约占服药者的0 01 0 05 1000 多表现为黄疸 ALT常超过正常值3倍以上 甚至高于正常值40倍 70 为妇女 发生和损伤程度与药物累积剂量相关 3 布洛芬 Ibuprofen 发生急性肝损伤者约占0 016 1000 主要表现为混合型肝损伤 5 萘普生 Naproxen 约0 038 1000的人可出现急性肝损伤 一旦停药肝毒性作用会很快消失 6 保泰松 Phenylbutazone 类似病毒性肝炎 可表现胆汁淤积型肝损伤 60 的病人可出现发热和皮疹 部分病人的肝活检组织中可见肝肉芽肿形成 提示可能与病人对药物的过敏反应有关 二 预防与治疗1 尽量不同时服用其它具有肝毒性的药物 2 对已有慢性肝病者或有酗酒者应慎用NSAIDs 3 必须用药时 需选用对肝损伤最轻的NSAIDs 且应经常检查肝功能 一旦出现肝功异常立即停药 抗生素引起的肝损伤 一 发生率约为0 01 1000 0 1 1000青霉素类青霉素过敏反应苯唑青霉素 甲氧青霉素偶急性肝损伤 氨苄青霉素可引起严重的胆汁淤积型肝损伤 甚至引起 胆管消失综合征 vanishingbileductsyndrome VBDS 阿莫西林肝肉芽肿形成 老年人及男性患者联合应用阿莫西林和棒酸后更易出现胆汁淤积型肝损伤 男女之比为2 4 1 部分病人可肝衰竭 氟氯西林肝毒性反应较常见 胆汁淤积型肝损伤并伴有VBDS 或硬化性胆管炎等 55岁以上 服药持续时间超过2周时更易发生 停药后 症状可在3个月内消失 但肝功能异常则可持续数月或数年 双氯青霉素 Dicloxacillin 和邻氯青霉素 cloxacillin 也可引起胆汁淤积型肝损伤 但发生率较氟氯西林低 苯唑青霉素钠 Oxacillin 肝细胞损伤常因使用大剂量药物引起 2 头孢菌素类肝毒性反应很少 但头孢西米 cefixime 和头孢克罗 cefaclor 各有约0 7 和11 的病人血清ALT升高 3 磺胺类药物 Sulphonamides 主要为胆汁淤积型 大多临床症状较轻 4 大环内酯类 Macrolides 应用红霉素超过2周发生肝损伤者占2 左右 大多为胆汁淤积型 症状较轻 停药后症状很快消失 但也可淤胆持续不退 甚至出现暴发型肝炎 5 四环素类每日应用四环素超过2g 特别是经静脉用药者极易发生急性脂肪肝 怀孕或肾功能损害是引起四环素肝毒性的重要因素 米诺霉素除脂肪肝外还可为慢性活动性肝炎或自身免疫性疾病 强力霉素和四环素者偶可发生胆管消失综合征 6 氟喹诺酮类药物环丙沙星和诺氟沙星分别有约4 5 和0 1 血清ALT轻度升高 环丙沙星可引起暴发性肝炎 诺氟沙星引起的肝损伤即使在停药后很长时间也不易缓解 二 抗生素引起肝损伤的预防 1 避免抗生素的不合理应用2 重视易于发生抗生素肝损伤的危险因素 例如 女性 老年人 男性应用阿莫西林和棒酸 艾滋病患者应用复方新诺明 cotrimoxazole 特别强调详细询问药物反应史有些病人在应用抗生素时并不出现毒副反应 停药后表现明显肝损伤 氟氯西林和阿莫西林在停药后1 6周出现胆汁淤积型肝损伤 呋喃坦啶服药多年后才有肝损伤 用药前行过敏试验并不能有效地预防抗生素引起的肝损伤 抗结核药物的肝毒性 1 乙胺丁醇主要为视神经损害 很少肝功异常 2 异烟肼 约有10 用药后10周ALT升高 轻度者可自行恢复 仅1 在用药后3个月内出现临床症状 部分可为暴发型肝炎 超剂量服药者 50岁以上 女性 用药2个月后发病者 血清总胆红素超过300 mol L 肝功异常后仍继续用药者的死亡率较高 3 利福平 单独应用很少肝损伤 但可加重异烟肼的肝毒性 4 吡嗪酰胺 肝毒性作用最大 出现频率最高 常在用药1个月后发生 超剂量用药 延长用药易诱发肝损伤 与肝细胞的直接毒性作用有关 5 链霉素 很少 6 氧氟沙星 Ofloxacine 司帕沙星 sparfloxacin 和左旋氧氟沙星 levofloxacine