重识抗血管生成治疗在NSCLC地位

重识抗血管生成治疗在NSCLC地位,胡 洁 教授上海市中山医院,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考。,声 明,本资料仅代表个人观点,旨在促进学术信息的沟通和交流.处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书.,Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.,抗血管生成治疗药物作用机制对疗效的提升作用,靶向治疗的“理念革新”,Hanahan D, Weinberg RA.,Cell 2011; 144:646-674.,针对肿瘤细胞：化疗、放疗简单粗暴阻断DNA合成，损伤DNA或抑制细胞有丝分裂分子靶向治疗精准治疗靶向抑制基因如EGFR、ALK、K-ras等,针对肿瘤微环境：抗血管生成：阻断新生血管、血管正常化、改善血管通透性免疫治疗：利用免疫细胞的杀伤作用,抗血管生成治疗的希望与现实,希望所有的肿瘤都存在血管生成机制，所以抗血管生成药物对很多实体肿瘤均有应用？由于抗血管生成药物的主要作用为表皮生长因子，似乎不存在耐药机制？肿瘤血管微环境作为主导作用，抗血管治疗进行辅助应该有疗效,现实抗血管生成治疗对众多肿瘤都可以有所疗效似乎有耐药存在抗血管治疗在肺癌的辅助治疗疗效不容乐观,贝伐珠单抗的多种作用对疗效提高(较传统治疗)很重要120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007;14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009.,OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009,VEGF inhibitionreduces tumourvascular densityand perfusion,Ex vivo: micro-CTangiographicdata,In vivo: ultrasoundperfusion blood volume maps,Mice inoculated with humancolorectal carcinoma line HM7,贝伐珠单抗对VEGF的抑制有效抑制肿瘤血管生长,临床前研究,贝伐珠单抗对肿瘤脉管系统的作用1-2,脉管系统缩小,1. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 93(25):1476570.2. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.,Docetaxel(maximum efficacious dose),Days,1,000100101,0102030405060708090,Tumour volume (mm3),Genentech data on file,Anti-VEGF MAb (or IgG control),IgG control,Anti-VEGF MAb,IgG control+ docetaxel,Anti-VEGF MAb+ docetaxel,In mouse models (NSCLC xenograft), anti-VEGF MAb maintains durable responses following cytoreduction with taxanes,贝伐珠单抗对VEGF的抑制有效控制肿瘤生长,临床前研究,贝伐珠单抗在肿瘤治疗中可能的生物学作用,引发血管的消退、抑制肿瘤血管的生成，血管的正常化阻断血供-引起肿瘤消退血管的正常化-增强化疗药物在肿瘤局部的浓度 阻断VEGF对肿瘤细胞的直接作用 解除VEGF对免疫细胞的抑制作用，促进抗肿瘤免疫应答,全球数据是否能证实抗血管生成治疗能使晚期一线NSCLC患者疗效提升？,2000年晚期NSCLC一线化疗疗效汇总,*非鳞癌所有NSCLC组织学类型,1. Ganz, et al. Cancer 1989; 2. Bunn, et al. Clin Cancer Res 1998 3. Schiller, et al. N Engl J Med 2002; 4. Scagliotti, et al. J Clin Oncol 20085. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 6. Sandler, et al. N Engl J Med 2006,E4599：非鳞癌患者获益2个月,Sandler, et al. NEJM 2006,Sandler, et al. NEJM 2006,E4599：预设分析显示肺腺癌亚组OS达到前所未有的高度, 延长3.9个月,Sandler A, et al. J Thorac Oncol 2010; 5:1416-1423.,时间 (月),E4599中有69%的入组患者为腺癌患者,*本分析对AVAiL研究中进展前接受抗恶性肿瘤治疗(7%)的患者进行校正,两项III期研究中观察到显著一致的PFS获益,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,时间 (月),0612182430,PFS estimate,Bev 15mg/kg + CPCP,E45991,HR=0.66; p0.001,贝伐珠单抗 15mg/kg,AVAiL2,时间 (月),0612182430,安慰剂 + CG,Bev 7.5mg/kg + CG,Bev 15mg/kg + CG,HR=0.75; p=0.003,贝伐珠单抗 7.5mg/kg,HR=0.82; p=0.03,贝伐珠单抗 15mg/kg,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,HR=0.68; p0.0001,HR=0.74; p=0.0021,预设分析* 适用于E4599-AVAiL的删失规则3,1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009 3. Sandler, et al. ECCO 2007,贝伐珠单抗一线联合化疗PFS结果汇总,从随机分组开始/从治疗开始到记载的疾病进展(TTP) 或疾病进展或死亡(PFS)1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Lynch, et al. J Thorac Oncol 20145. Patel, et al. J Clin Oncol 2013; 6. Scagliotti, et al. Oncologist 2009,一线贝伐联合化疗中位PFS为6-7月,多个一线治疗研究的中位OS的比较,1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Lynch, et al. J Thorac Oncol 20145. Patel, et al. J Clin Oncol 2013; 6. Scagliotti, et al. Oncologist 2009,一线贝伐联合化疗中位OS超过一年,贝伐联合化疗显著提高ORR和DCR,JO19907: Ichinose, et al. ECCO ESMO 2009; ATLAS: Miller, ASCO 2009. Roche data on file; AVAPERL: Barlesi, EMCC 2011. Roche data on file; E4599: Sandler, NEJM 2006. Roche data on file; AVAiL: Reck, JCO 2010. Reck, Ann Oncol 2009. JMIL: Wu YL, et al. Lung Cancer 2014.,一线联合抗血管生成药物治疗中国晚期非鳞NSCLC患者疗效数据,亚洲患者的OS : AVAiL III期研究和SAiL IV期研究,1. Mok, et al. APJCO 2011; 2. Tsai, et al. J Thorac Oncol 2011. 3. Crin, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Zhou, et al. Clin Trans Oncol 2014,BEYOND：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗中国晚期非鳞NSCLC的III期研究,在开放标签的贝伐珠单抗进展后阶段患者可根据目前获批二、三线药物接受治疗(仅适用于贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇组)Zhou, et al. APLCC 2014,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗OS延长6.6月,数据截止时间 2014年4月30日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇一线治疗NSCLC ORR翻倍,更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会,数据截止时间 2013年1月27日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND研究证实贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇安全性良好,与贝伐珠单抗特别关注不良事件发生率可预期，易管理,*未观察到3级肺出血事件; 数据截止时间 2014年4月30日Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,BEYOND与E4599的研究设计差异汇总,*突变人群主要入组到ENSURE研究中Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33(19):2197-2204.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.,其他抗血管生成药物的新进展,血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）以及其他小分子VEGF抑制剂,小分子VEGFR TKIs CediranibBIBF1120舒尼替尼 （SU11248）索拉非尼 （Bay 43-9006）帕唑帕尼凡德他尼阿西替尼TivozanibMotesanib,VEGFR-2,VEGFR-1,P,P,P,P,内皮细胞,抗VEGFR 抗体（ramucirumab）,VEGF,抗VEGF 抗体（贝伐珠单抗）,可溶性 VEGFRs（aflibercept）,Podar K et al., Blood 2005:105: 1383-1395.Gori B et al., Ther Clin Risk Manag 2011;7: 429-440.,Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3w（N=628）,治疗直至疾病进展或毒性不可耐受,N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOG PS 0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗,R,1:1,安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3w（N=625）,REVEL,主要终点：OS；次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局,Nintedanib 200mg BID PO d2-21+多西他赛 75mg/m2 IV d1, q21d （n=655）,安慰剂 BID PO d2-21+多西他赛 75mg/m2 IV d1, q21d （n=659）,PD,PD,主要终点：PFS（独立中心评估）；次要终点：OS（预设全组和腺癌亚组）,LUME-Lung 1,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006. Mellemgaars A, et al. 2013 ESMO Abstract 3409.,REVEL vs LUME-LUNG 1 研究设计,R,1:1,N=1314IIIB/IV期*或复发NSCLC一线化疗失败后所