中枢性镇痛药

1,第五节中枢性镇痛药,Analgesics,2,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克,3,比较:解热镇痛药与中枢镇痛药,作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体解热镇痛药不能代替吗啡类使用，它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,4,中枢性镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响 意识，触觉及听觉等不干扰 神经冲动的传导 大多为麻醉性镇痛药连续使用后易产生身体依赖性、成瘾癖联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物吗啡、可卡因、大麻,5,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂混合型激动-拮抗剂 具有拮抗-激动双重作用的药物也称为拮抗性镇痛药阿片受体拮抗剂拮抗剂可以逆转阿片样激动剂的药理作用。,6,来源分类,吗啡类生物碱吗啡，可待因，蒂巴因，罂粟碱等半合成吗啡衍生物海洛因，二氢埃托啡，纳洛酮全合成镇痛药芬太尼，哌替啶，美沙酮,吗啡,纳洛酮,哌替啶,7,1. 吗啡,Morphine 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6-二醇盐酸盐 三水合物,8,1.1 来源,罂粟科（papaveraccae）植物罂粟 未成熟果的浆汁 晒干成鸦片鸦片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高（10），是主要镇痛成分,罂粟壳,9,1.2 理化性质,旋光性五个手性碳，有旋光性天然吗啡为左旋体，D20 -110-115右旋体无效,10,1.2 理化性质,酸碱性：morphine为两性物质叔氮原子呈弱碱性pKa (HB+) 8.0能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等3-位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9可与NaOH等成盐溶解,11,1.2 理化性质,稳定性3-位酚羟基在水溶液中受光催化易被空气中的氧氧化变色；N原子氧化中性和碱性条件下极易被氧化吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂,12,1.2 理化性质,反应性：酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡,13,1.3 体内过程,吸收MW 285，logP 0.73，首过效应显著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射分布tPSA 52.93，易于透过血脑屏障。,14,1.3 体内过程,代谢6070%的morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合1%脱甲基生成去甲基吗啡，其活性低、毒性大 排泄：20%为游离型主要经肾脏排出,15,1.4 作用机制,临床用途镇痛、镇咳和镇静作用，用于抑制剧烈疼痛作用机制七十年代证实各种镇痛药通过作用于脑中的阿片受体发挥阿片受体分为、和四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应Morphine是、三种受体的激动剂 作用强度： ,16,2. 吗啡衍生物,2.1 可待因体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药，临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性,可待因,吗啡,17,2. 吗啡衍生物,2.2 纳洛酮阿片受体拮抗剂，拮抗强度为 用作吗啡类药物过量时解毒剂Morphine受体研究的重要工具药物,纳洛酮,吗啡,18,3.全合成镇痛药,3.1 哌替啶相当于Morphine A、D环类似物阿片 受体激动剂，镇痛活性为Morphine的1/10 起效快，作用时间短 口服效果较Morphine好,哌替啶,吗啡,19,3.全合成镇痛药,3.2 美沙酮开链化合物，与Morphine的哌啶环(D)相似构象 阿片 受体激动剂，镇痛活性与Morphine相当 耐受性、成瘾性发生较慢，戒断症状轻 用作戒毒药,美沙酮,吗啡,20,4 构效关系,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,21,4 构效关系,中枢性镇痛药的结构特征有平坦的芳环 有碱性中心，且与平坦芳环结构在同一平面上有哌啶类的空间结构，且烃基突出于平面的前方。,哌替啶,吗啡,美沙酮,22,4 构效关系,构效关系,23,5 发展方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药受体有两种亚型，