药剂稳定性

药物制剂的稳定性,南京医科大学药学院药剂教研室,第五章 药物制剂的稳定性,第一节 概述第二节 药物稳定性的化学动力学基础第三节 制剂中药物的化学稳定性第四节 药物及制剂的物理稳定性第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法第六节 固体药物制剂的稳定性,第一节 概 述,药物制剂的稳定性（stability） 化学稳定性 物理稳定性 微生物稳定性药物制剂要求：安全 有效 稳定 使用方便药物制剂的稳定性 系指药物在体外的稳定性，即自生产制备直至应用于临床的整个过程中，保证其质量稳定。药物制剂的有效期 是在规定的贮存条件下，能保证药品质量的期限。,第二节 化学动力学基础,药物的降解速度与浓度的关系：,k: 反应速度常数 C: 反应物浓度n：反应级数 t: 反应时间n =0 零级反应 n =1 一级反应n =2 二级反应,第二节 化学动力学基础,伪一级反应（pseudo first-order reaction） 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。,第三节 制剂中药物的化学稳定性,制剂中药物的化学降解途径：（一）水解酯类，酰胺类（二）氧化酚类，烯醇类（三）其他反应异构化，聚合，脱羧，脱水，相互作用,1.一般情况下药物制剂的有效期是指其中的药物浓度下降多少的时间？ A.5% B.10% C.30% D.50% E.90%2. 药物降解的半衰期常用药物降解百分之多少所需的时间来表示？ A.5% B.10% C.30% D.50% E.90%3. 盐酸普鲁卡因的降解主要途径是 A.水解 B.光学异构化 C.氧化 D.聚合 E.脱羧,4. 维生素C的降解主要途径是 A.脱羧 B.氧化 C.光学异构化 D.聚合 E.水解 5. 酚类药物的降解主要途径是 A.水解 B.光学异构化 C.氧化 D.聚合 E.脱羧 6. 酯类药物的降解主要途径是 A.光学异构化 B.聚合 C.水解 D.氧化 E.脱羧 7. 下列药物中，易发生氧化反应的药物是 A.盐酸普鲁卡因 B.华法林钠 C.青霉素 D.肾上腺素 E.氯霉素,影响制剂中药物降解的 因素及增加稳定化方法,处方因素pH值、广义酸碱催化、溶剂、 离子强度、表面活性剂、辅料外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料,处方因素,1. pH值的影响水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化反应速度常数为： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH-pH低时有 lgk = lgkH+ pH pH高时有 lgk = lgkOH- + lgkw + pH,1.pH值的影响,pH速度图 ，最稳定pHm ： lgk pHm pH,1.pH值的影响,pH调节剂：稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠； 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱-乙二胺； 马来酸麦角新碱-马来酸,2.广义酸碱催化的影响,常用的缓冲剂: 磷酸盐、醋酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐缓冲对注意广义酸碱催化,3.溶剂的影响,溶剂的介电常数（）不同，k 不同 lgk = lg k - k : 反应速度常数 : 介电常数 k：纯水中( =) 的反应速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带的电荷（+、-）,3. 溶剂的影响,同号反应， ，k ，异号反应，k lgk ZAZB = - lgk ZAZB = 0 ZAZB = + 1/,4.离子强度()的影响,lgK = lgK0 + 1.02ZAZB k :反应速度常数 k0: =0时的k ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度,4.离子强度()的影响,相同电荷, ，k 相反电荷, ，k lgk ZAZB = + lgk0 ZAZB = 0 ZAZB = -,5. 表面活性剂的影响,一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性提高，药物被增溶在胶束内部，形成了所谓的“屏障”。,6. 辅料的影响,钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁） pH乙酰水杨酸分解 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解,外界因素,1. 温度 温度，反应速度 T=10，反应速度加快2-4倍 Arrhenius 公式： k =AeE/RT k：反应速度常数 A：频率因子 E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度,2. 光线,波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） （photodegradation） 2的降压药硝普钠可耐受115热压灭菌， 0.05的硝普钠葡萄糖注射液， 阳光下10分钟分解13.5， 室内光线下，半衰期为4小时。,3. 空气（氧）,溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气） 惰性气体饱和溶液 容器中：充惰性气体（CO2、N2） 抽真空,3. 空气（氧）,（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 注意适用条件,3. 空气（氧）,（2）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂：显著增强抗氧剂的效果，枸橼酸、酒石酸等。,4. 湿度与水分,固体制剂接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。 - 临界相对湿度（CRH）,5. 金属离子,催化氧化反应速度0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。避免生产过程、原辅中带入，加螯合剂等附加剂：依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等,6. 包装材料,隔离作用 隔绝热、光、水、氧缓冲作用不与药物反应 玻璃 塑料 金属 橡胶 “装样试验”,增加制剂中药物稳定性的其他方法,改变药物的结构 制成难溶性盐 青霉素钾盐-普鲁卡因青霉素(1:250) 制成复合物 苯佐卡因 制成前体药物 氨苄西林-缩酮氨苄西林制成固体制剂 (青霉素-粉针) 直接压片或包衣制成微囊、微球或包合物 (维生素A-微囊；薄荷油-包合物),第四节 药物及制剂的物理稳定性,一、药物的物理稳定性物理状态：无定形 各种晶型 水合物 溶剂化物晶态(Crystalline habits，晶癖，结晶习性，或晶形)：结晶的外观形状。 晶型(Crystalline forms)：结晶物质晶格内分子的排列形式。多晶型(Crystalline form)同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象。 分子不同的排列(堆积)方式或不同的构象。 水化物或溶剂化物-水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中。 无定形-分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零。晶型转变蒸发 硝酸甘油 室温下蒸汽压高,多晶型产生的制剂问题,(1)在混悬剂和霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、外观和（或）生物利用度降低，如注射用醋酸可的松混悬液，用错了多晶型物，就会结块。(2)不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。(3)不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低。(4) 由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。(5) 化学稳定性差，如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。,第五节 药物与药物制剂稳定性试验方法,中国药典收载了药物稳定性试验指导原则申报新药必须进行稳定性研究考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，确定药品有效期。,第五节 药物与药物制剂稳定性试验方法,影响因素试验加速试验长期试验,高温试验高湿度试验强光照射试验,一、 影响因素试验,1. 高温实验 供试品开口置容器中，60放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况 。,2. 高湿度试验,恒湿条件: 25 NaCl饱和溶液 （相对湿度75） KNO3饱和溶液（相对湿度92.5）,样品：去包装 温度： 25 C湿度：755 %、 905 %时间：10天 检查：第5、10天检查 吸湿量5%,3. 强光照射实验,供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，注意外观变化。 lux 拉克斯,二、 加速试验,常规试验（供试品三批，按市售包装） 恒温：40 2 恒湿：RH 75 % 5% 每月取样分析 3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。,第五节 药物与药物制剂稳定性试验方法,三、长期试验 供试品三批，按市售包装，在温度(252)、相对湿度(6010)%的条件下放置12个月，每3个月取样一次。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。,反应实际问题，但时间长，不易及时纠正,药品的有效期,国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期，其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至2002.09。,经典恒温法,不同温度下定时取样测定含量，C-tlgC-t 回归得直线方程 斜率m = -k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k,经典恒温法,根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk-1/T 回归得直线方程，求得E、 lg A将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = 0.105/k25（为暂定有效期）,举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰