氨磺必利讲座

提 纲,多巴胺受体分布与药理活性氨磺必利（Amisulpride）独特的药理特性FGA与SGA的比较-循证氨磺必利相关主要研究分裂症药物治疗的挑战与应对氨磺必利的应用方法,2017/11/9,胜利医院,2,2017/11/9,胜利医院,3,4,1.1 脑内有4条多巴胺能通路,基底神经节,被盖,黑质,下丘脑,3黑质纹状体多巴胺通路,1中脑边缘多巴胺通路,2中脑皮质多巴胺通路,4结节漏斗多巴胺通路,1.2 精神症状与特定通路或脑区有关,阳性症状：中脑边缘；中脑皮质阴性症状：中脑皮质/前额叶皮质;伏核/奖赏回路认知方面：背外侧前额叶皮质；情感症状：腹内侧前额叶皮质；攻击性：眶额叶皮质/ 杏仁核。,药理学特征：D1、 D5 D1 族受体 D2、D3、D4 D2族受体中脑-皮质： D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关）中脑-边缘通路：D2族受体（ D2、D3、D4，与SCH有关）;黑质纹状体通路：D1族受体,D2、D3 （阻断可致EPS）结节漏斗通路：D2受体,1.3 不同脑区多巴胺受体分布不同,2017/11/9,7,1.3.1 D1家族的位置(D1,D5)：,分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。前额叶（PFC）锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上；皮质内锥体投射区；与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的1020倍。D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！,Goldman-Rakic PS,. D1 receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Research Reviews : 31, 2000;295-Natesan S, et al. The antipsychotic potential of l-tepholidine-a naturally occurring dopamine receptor D1 agonist and D2 antagonist. Psychopharmacology 2008:199:275-289.,2017/11/9,8,1.3.2 D2家族的位置（D2,3,4),D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛；D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘系统具有特异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。ASP对边缘系统D3/ D4受体的结合明显高于对纹状体(ED50在两者的数值分别为17. 3, 43. 6mg/ kg，比值为1: 2. 6)。这一现象是ASP引起EPS较少的原因。【 ED50是在量反应中能引起50最大反应强度的药量】PET研究显示，为了获得临床反应，至少需要占据 60%的纹状体D2受体，超过80%的占据可引起EPS。,2017/11/9,9,1.4 D3受体药理活性,D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。氨基酸排列有52%的相似性，膜穿透能力有75%的相似性。不同：在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。D3受体阻断具有抗精神病作用的原因D3受体选择性分布于边缘叶；有些SCH病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；D3受体是DA神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进DA的释放。 目前已有用于治疗SCHD3受体拮抗剂处于开发阶段，其中，氨磺必利已应用临床。,10,精神分裂症的多巴胺假说,中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路,阴性症状,阳性症状,额叶皮质活动低下,边缘系统活动过度,2017/11/9,11,1.5 边缘系统的结构和功能,边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成，包括扣带回、海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、丘脑前核及中脑背盖内侧等。边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为（摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关。其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现。,2017/11/9,12,基底神经节-基底节/核,埋藏在大脑半球基底部。基底节由纹状体、杏仁核及屏状核组成。纹状体包括尾状核和豆状核。豆状核内侧部分纤维较多，色发白，称苍白球。外侧部叫壳核。与锥体外系功能有关丘脑底核、黑质和红核，也可视为基底节的组成部分，它们为更靠下部的神经核团。基底节及其神经通路称为锥体外系统。,2017/11/9,13,1.5 D3受体的特异性定位意义,如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性影响。如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即可达到抗精神病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味发生EPS更少些。D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作用于边缘系统D3 、D4受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。氯氮平就是针对D4受体的药物典范。,14,1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.,2.2 效果：D3选择性最高的抗精神病药,体外相对亲和力,D2/D3,氨磺必利 2,2.2 药效学-纯与不纯,大多数抗精神病药除与D2家族的受体结合外，还与其他神经递质的受体结合：5-5HT；; H；M这些受体亲和性差异与特定的不良反应相关抑制常数（Ki）是抑制一半受体结合的药物浓度。Ki值高意味着达到此目的需要的药物量大，说明该药对受体的亲和力低。也就是越低越好。 受体亲和谱越宽，药物药理活性特异性越低，副作用越多“DIRTY DRUGS” 即对多受体有亲和性的抗精神病药,15,McKeage K, Plosker GL. Amisulpride A Review of its Use in the Management of Schizophrenia. CNS Drugs 2004; 18 (13): 933-956,16,2.2 受体亲和力:氨磺必利的Ki D3 / Ki D2比值（1.14）低于氯氮平（3. 75）,阿立哌唑（2.35),氟哌啶醇（2.86）。,氟哌啶醇3,齐拉西酮2,利培酮3,喹硫平3,奥氮平1,氯氮平3,阿立哌唑3,氨磺必利3,第一代,1.Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF, et al. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):87-96.2.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113.3.Arnt J, Skarsfeldt T. Neuropsychopharmacology. 1998;18(2):63-101.,数据按Ki (nM)显示 *来自克隆的人类受体的数据,2.2 独特神经生化特征与药理特性-3个高度选择性,对DA能系统的选择性：对D2,D3有高度选择性亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力，与HAL和CLZ显著不同。 -抗精神病作用且副作用少。对边缘系统D2/ D3受体选择性。经体内放射配体实验证实。对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下AMSP10mg/kg)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(AMSP40-80/kg)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少。,Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97,18,2.2 氨磺必利双重作用机制假设,VTA,Luca Pani, Jose M. Villagran, Vassilis P. Kontaxakis, Koksal Alptekin. Practical issues with Amisulpride in the management of patients with Schizophrenia. Clin Drug Invest 2008; 28(8): 465-477,低剂量下,中脑腹侧被盖区,19,双重机制,降低多巴胺能活动过度,中脑额叶通路突触前结合,中脑边缘通路 突触后结合,Increases多巴胺能活动低下,Solian(索里昂),20,2.3 氨磺必利-药代动力学,Tmax1 = 1 hrTmax2 = 3 hr半衰期(T) = 12 hr无活性代谢产物血浆蛋白结合：弱(16%)，相互作用小。肾脏排泄：主动,Cmax1 = 38 ng/ml Cmax2 = 54 ng/ml,Schoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride, an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97,2.4 药理学主要评价,历史上，FGA临床有效性与D2阻断有关。CLZ 为SGA的原型，具有更加广谱的疗效、极少的EPS、对难治性SCH有效。除了对D2受体，CLZ能与多种受体结合。这就激发了对其他受体（5-HT1a 、5-HT2a 及a 1等）（单独、共同、相互作用）的研究兴趣。因而，在过去10年中进入市场的新药都是作用于多受体的：RIS、OLZ、QUE、ZIP等。而且，这些药物均极少致EPS，这主要归因于多受体结合，尤其是5-HT2a受体阻断。在这点上，氨磺必利则表现与此相反。,2.4 药理学主要评价,ASP具有所有SGA临床特点:极少的锥体外系副反应，更好地改进阳性和阴性症状，长期随访有更好总体疗效。与SGA的各种治疗维度、多受体亲和力相比，对D2/3受体恰当的作用，使其达到“非典型”疗效水平。DA水平低的地方起激动剂的作用是他的重要本领。,3 FGA与SGA的比较,第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：一项Meta分析。Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,2017/11/9,24,Meta分析的合理性与优点,以前的Meta分析中没有充分地评估副作用;随机对照试验数目的增加,需要更新的Meta分析;meta分析的优点是：通过增大样本含量来增加结论的可信度,解决研究结果的不一致性 。1）能对同一课题的多项研究结果的一致性进行评价；2）对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结；,25,入选及研究标准,所有比较FGA与SGA的随机对照试验精神分裂症或相关障碍情感性精神分裂患者精神分裂样患者*妄想症患者研究期：仅限2005年8月至 2006年10月只分析了双盲研究开放、单盲研究有利于SGA,*精神分裂样：与SCH最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间 6个月,SGA：氨磺必利阿立哌唑氯氮平喹硫平利培酮舍吲哚齐拉西酮佐替平,文献数目与样本量,这项研究中所包括的239份报告来自：Cochrane 精神分裂症组美国FDA网站以前的随机对照试验综述此分析涵盖150项双盲研究，包含 21533例受试者标准均数差Hedges校正评分.(校正方法，结果乘系数）,2017/11/9,27,27,总体疗效?,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平， 利培酮）比FGA更有效。,28,阳性症状?,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,同上,29,阴性症状？,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,30,情感性症状？,如果95% CI与x轴不重叠，则P 50%,4.1 起效时间？,Burns T, Bale R. The Journal of International Medical Research. 2001;29:451-466.,比氟哌啶醇起效更快,40,比利培酮起效更快,氨磺必利400-1000 mg/dn=121,利培酮4-10 mg/dn=123,反应者(%),p 50%,起效时间？,Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(6):1071-81.,41,4.2 情感性症状,情感性症状方面的改善大于氟哌啶醇和氟哌噻吨,1.Rein W, Fleurot O, Turjanski S. Eur. Neuropsychopharmacol. 1998;8(2):231; 2.Peuskens J, Bech P, Mller HJ, et al. Psychiatry Res. 1999;88(2):107-17; Psychopharmacology. 1998;137(3):223-32.,p0.05,5.0,3.3,5.6,3.6,4.5,3.1,3.2,2.7,p0.05,p450 ms的患者的%,QTc延长 60 ms的患者的%,无大于500 ms的QTc无心律失常相关事件,有QTc延长的患者的%,2017/11/9,50,关于QT间期需关注的问题,正常QT间期男性430ms,女性450ms,即有潜在的危险QTc延长500ms则增加室性心律失常的危险性药物引起的QTc延长与基线时比较超过60ms时，增加诱发室性心律失常的危险性,51,氨磺必利400-800 mgn=331,氟哌啶醇5-20 mgn=106,氨磺必利400-800 mgn=331,AIMS (D0-Dmax),最后2次访视时出现的TD 2 (%),p=0.043,p=0.028,0.5,1.0,1.5,5.7,4.7 迟发性运动障碍-低TD发生率,基线无TD患者中的TD发生率（12个月）,Rein W, LHritier C. Poster P.2.084. Presented at the 12th ECNP Congress, September 21-25, 1999, London, UK.,氟哌啶醇5-20 mgn=106,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,AIMS 异常不自在运动量表,2017/11/9,52,52,体重增加低于利培酮,Peuskens J, Bech P, Mller HJ, et al. Psychiatry Res. 1999;88(2):107-17.,氨磺必利 800 mgn=114,利培酮 8 mgn=110,体重的平均变化 (kg),p=0.026,0.4,1.4,4.8 体重增加,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,2017/11/9,53,53,体重增加低于奥氮平,Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J and the SOLIANOL Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 2004;19(2):63-9.,氨磺必利200-800 mg/dn=189,奥氮平5-20 mg/dn=188,体重的平均变化 (kg),p 开始Solian治疗 使用需要的治疗剂量- 无需滴定,- 原来的抗精神病药逐渐减量至停药 经过3-4周的时间*（每3-7天减量约30-50%）1 无洗脱期2-