中试工艺放大

化学原料药的中试放大,曹婷婷2013.11.12,主要内容,一、中试前准备工作,产品的合成路线已确定；小试的工艺考察已完成：已建立原料、中间体和产品的质量控制方法/质量标准。 成熟的小试是进行中试/生产的最主要的基础,中试放大的目的： 在放大模型的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,二、中试放大技术总结,困难-放大效应：1、温度梯度、浓度梯度不同2、换热比表面积与反应周期不同3、死区与设备清洁不同4、温度指示的偏差不同,反应釜,反应液达到反应釜体积2/3才能淹没温度探头,底阀：易残留反应原料,反应釜顶端易于残留未清洁干净的残留物,搅拌浆无法触碰液面，约10-60L,反应釜材质：搪玻璃：不耐HF酸、强碱，易掉瓷不锈钢：不耐酸钛：,控温介质：盐水：-5循环水：常温热水：85 蒸汽：140 ,反应釜-搅拌浆类型：对非均相反应影响较大,A、推进式搅拌浆：轴流式浆叶，整体焊接，加工较困难，适用于粘度较低的液体B、锚式搅拌浆：粘度高的液体也能有，传热效果好，但是转速低226车间搅拌转述一般在60-80r/min。最高136r/minC、涡轮式搅拌浆：径流式搅拌叶，转速高,中试放大实例,AZL03底阀残留物料导致原料残留超标,解决方法：投料后真空反抽底阀，保证底阀不能残留原料,搅拌效果与实验室不同，导致原料反应不完,OLM01N-烷基化反应，反应时间延长由小试4h小时反应结束延长至48小时反应结束，RRT为1.45左右杂质增大到11.4%处理措施：加入其他溶剂将氢氧化钠溶解后投料小试时应使用机械搅拌，将搅拌调高，降低搅拌转速模拟车间情况。,水相使用饱和NaCl溶液,非均相反应ETC02反应,反应周期延长：蒸馏时间延长,在车间难以重复实验室小试结果 建议在小试时有意识对易分解、易氧化、易消旋的反应及中间产品考察稳定性,在车间难以重复实验室的收率，颜色发黑原因：车间使用蒸汽升温，温度极易超过最高限度实验室应提前实验对温度的稳定性,加热方式不同,离心机,材质：不锈钢，不耐酸，但安全性较高，不易积累静电 衬塑：耐酸、耐碱、但易积累静电应考虑离心机安全性，离心淋洗不可翻料。,干燥,真空干燥箱为不锈钢，不耐酸双锥真空干燥箱为搪玻璃的，易成团的产品无能用,精制,除了满足质量标准还需考虑以下问题：1、能不能通过钛棒过滤器2、晶型：单一晶型3、粒度：满足制剂要求4、精烘包材质：不锈钢,三、溶剂的选择,1、毒性、安全性 一类溶剂：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。 二类溶剂：2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯（80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氢化萘（100ppm）、2乙氧基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、N，N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）。 三类溶剂：残留