拮抗剂方案中的黄体支持

拮抗剂方案中的黄体支持,2015年三亚年会,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,黄体生理,黄体是临时的内分泌腺构成类固醇生成细胞，占30%（颗粒黄体细胞、膜黄体细胞）非类固醇生成细胞，占70%（内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞）分类大黄体细胞，来自颗粒细胞系小黄体细胞，来自卵泡内膜细胞,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,黄体酮是黄体合成的主要激素,颗粒黄体细胞（大黄体细胞）基础水平黄体酮的合成部位黄体期前期（710天）合成黄体酮的主要部位膜黄体细胞（小黄体细胞）对LH、hCG发生反应，增加类固醇的合成黄体期后期（10天以后）产生黄体酮的主要细胞,4,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,黄体酮的作用,黄体酮是妊娠建立和维持的关键开启着床窗，基质细胞蜕膜化，影响内膜的容受性、着床、母胎界面的免疫调节、早孕维持、决定月经的周期性雌激素并不是维持妊娠所必须的单用黄体酮就能维持妊娠,5,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,黄体分泌黄体酮使子宫内膜利于受精卵着床,妇产科学，第五版，人民卫生出版社,孕激素作用为受精卵着床作好准备,黄体酮的作用,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,黄体功能不全,1949年首先提出黄体功能不全（luteal-phase defect，LPD ）的概念，指月经生理周期异常，分泌期子宫内膜发育不良，与黄体发育不良或过早退化，导致黄体酮分泌不足有关，也可能与子宫内膜对黄体酮的敏感性差有关。,发生率：不孕：3.4%35% 反复流产： 29%60%,Jones GES.不孕症治疗的新进展.美国医学会杂志,1949;141:1123Richard L, Pho S.黄体功能和黄体功能不全. 临床妇产科学,1990;33:658-689,9,.,GnRH激动剂RCT研究和meta分析证实在IVF进行激动剂降调节后黄体支持的必要性GnRH激动剂降调节后的垂体恢复需要很长时间，即使在卵泡早期停用GnRHa,黄体期LH分泌可以部分恢复，但黄体酮分泌仍低内膜活检证实GnRHa降调后的黄体中期，内膜发育落后，腺体细胞发育停滞,Smith EM, et al. BMJ.1989,3;298:1483-6.SJ Devroey et al. Hum Repro 1988,3:585-90U Sungurtekin et al. Fertil Steril 1995, 3: 663-5NGM Beckers et al. Hum Repro 2000,15,1:43-49,辅助生育技术导致的黄体功能不全,10,.,GnRH拮抗剂GnRH拮抗剂对垂体的抑制迅速见效，停药后恢复早于激动剂。研究显示拮抗剂虽不影响黄体颗粒细胞分泌类固醇激素，但减少VEGF（血管内皮生长因子）分泌，如右图。多数研究显示GnRH拮抗剂同样会造成黄体期功能缺陷，溶黄体提早发生，影响妊娠。,NGM Beckers et al. J Clin Endo Metab 2003,88(9):4186-92B Asimakopoulos et al. Fertil Steril 2006,86(3):636-41A Tavaniotou, RBMOnline 2006,13(3)326-30,对照组,拮抗剂组,激动剂组,辅助生育技术导致的黄体功能不全,超促排卵刺激多个卵泡生长，黄体早期血清雌、孕激素浓度提前升高，子宫内膜由增生期提前转为分泌期，“种植窗”提前开放和关闭，子宫内膜容受性降低，胚胎种植困难;黄体早期雌、孕激素异常升高，通过负反馈抑制黄体分泌;大剂量外源性hCG诱发排卵，通过负反馈抑制黄体分泌卵泡的抽吸操作会使卵巢颗粒细胞减少，孕酮生成减少,辅助生育技术导致的黄体功能不全,葛芬. 国外医学计划生育/生殖健康分册. 2007 年26 卷第 5 期: 240-242,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,拮抗剂方案与黄体功能不全,hCG扳机GnRH激动剂扳机,拮抗剂方案对黄体功能的影响：超促排卵对黄体功能的影响GnRH拮抗剂对黄体功能的影响GnRH激动剂扳机增加对黄体功能的影响,拮抗剂方案扳机选择,黄体功能不全,GnRH激动剂扳机vs自然周期LH峰,14,由于GnRH激动剂扳机作用下的LH峰与自然周期LH峰相比，持续时间很短，进一步影响了黄体功能。,GnRH激动剂扳机 vs. HCG扳机,GnRH激动剂扳机对黄体功能的影响,黄体期缩短，自然周期14天hCG扳机 vs GnRH-a扳机后不支持黄体 黄体期分别为10.2天vs5.2天E2、P水平明显下降,GnRH激动剂扳机OHSS发生率低,2011年荟萃分析：新鲜移植周期，GnRH-a扳机组375例，无OHSS发生；HCG组共370例，其中17例发生OHSS，P=0.19供卵者， GnRH-a扳机组共230例，无OHSS发生；HCG组共230例，其中19例发生OHSS，P=0.001激动剂扳机在预防早发型OHSS有明显优势,17,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,GnRH激动剂扳增加早期流产率,2006年荟萃分析3项RCT，275例患者获卵率、MII比例、受精率及胚胎评分无统计学差异生化妊娠率相似，临床妊娠率明显低于 hCG扳机组（7.9% vs30.14% P=0.03），早期流产率增加 (67.6 % vs12.8% P=0.05),18,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,流产率增加的原因：LH总量少与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为 1.5 IU/l vs 6 IU/l黄体功能不足因为LH对内膜的直接作用，即使应用雌激素、孕激素支持黄体，妊娠率仍然低,19,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,GnRH激动剂扳增加早期流产率,拮抗剂方案黄体支持,扳机方案：hCGGnRH激动剂,新鲜周期黄体支持方案常规黄体支持（同长方案）加强黄体支持，增加雌孕激素剂量,拮抗剂方案进行COS,强化黄体支持方案改善结局,2011年荟萃分析RCT6篇 （强化雌孕激素或补充LH）,P. Humaidan,et.al,Human Reproduction Update, Vol.17, No.4 pp. 510 524, 2011,激动剂扳机新鲜周期移植显著降低OHSS激动剂扳机应用传统黄体支持时，妊娠率明显低于HCG组，P=0.04应用强化黄体支持方案后，两组的分娩率无差异，P=0.16,内容框架,黄体及黄体酮的作用,ART中黄体功能不全的原因,拮抗剂方案黄体支持,雪诺同的特点及临床疗效,4,1,2,3,2009年全球调研问卷LPS给药途径,Reproductive BioMedicine Online (2012) 25, 139 145,35个国家中84个中心的全球网络调研64%的周期使用阴道黄体支持,2012年全球调研问卷LPS给药途径,New！,Reproductive BioMedicine Online (2014) 28, 330 335,对比2009年数据，2012年单用阴道黄体支持的周期由64%上升到77%90%周期使用阴道黄体酮，阴道黄体支持是全球趋势,82个国家408个中心的全球网络调研,阴道黄体酮更好降低流产率,实验设计：既往荟萃分析的再次分析（2006年黄体支持Cochrane荟萃分析）,雪诺同更好提高活产率,实验设计：前瞻性研究 n=511IMP 50mg dailyCrinone 8% 90mg,对比IMP，阴道黄体酮有更高的妊娠率(70.9% vs. 64.2%) 更高活产率(51.7% vs. 45.4%)，且有统计学差异小于35岁患者，阴道组有更高活产率(65.7% vs. 51.1%)，且有显著统计学差异,Fertility and Sterility Vol. 97, No. 2, Fe