重走经典路——VALIANT研究解读

VALIANT研究解读故事线,研究背景和目的研究设计研究结果国内外专家对研究的同期评论研究对指南更新的推动作用,DIO150323262,重走经典路之VALIANT研究,缬沙坦全程干预高血压患者多重危险因素及心血管事件链,4,VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion缬沙坦治疗急性心肌梗死研究,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,VALIANT研究于2003年发表于新英格兰医学杂志,纳入24个国家、931个试验中心、 14,703例心梗后心血管高危患者、中位随访 24.7月,为什么要开展VALIANT研究？,既往研究已证实ACEI可改善心梗后伴左室功能障碍或心衰患者的预后,Flather MD, et al. Lancet. 2000; 355(9215):1575-81.,SAVE/AIRE/TRACE研究回顾性分析：ACEI降低心梗后伴左室功能障碍或心衰患者的心血管事件及死亡风险,联合SAVE，AIRE和TRACE研究进行回顾性分析。共有5,966例心梗后患者计入统计，中位随访31个月。结果显示，长期应用ACEI治疗可降低心梗再发风险达20%，降低心衰住院风险达27%，降低死亡风险达26%(OR: odds ratio, 比值比),OR=080 P=00057,OR=074P00001,事件发生率(%),26%,20%,安慰剂组 (n=2,971),ACEI组 (n=2,995),OR=073 P00001,27%,再梗,死亡,心衰住院,20世纪90年代，缬沙坦等ARB类药物相继应用于临床,20世纪50年代,利尿剂,20世纪60年代,受体阻滞剂,20世纪70年代,ACEI,20世纪80年代,二氢吡啶类CCB,20世纪90年代,ARB,坎地沙坦1990,替米沙坦1991,奥美沙坦1995,厄贝沙坦1990,8,同为RAS抑制剂，ARB对血管紧张素有害作用的阻断更完全，那么：ARB疗效是否优于ACEI？ARB/ACEI联合治疗，是否为更有效的治疗方案？,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,本研究旨在验证如下假设：ARB缬沙坦单药治疗或与ACEI卡托普利联合治疗，与在心梗后患者中已被验证疗效的ACEI相比，是否能获得更优的生存率？如果缬沙坦不优于卡托普利，研究预设非劣效性检验，验证：缬沙坦是否非劣于卡托普利？,本研究旨在验证：ARB缬沙坦单药或联合ACEI治疗，降低心梗后患者的生存率是否优于或非劣于ACEI？,VALIANT研究是如何设计的？,2000年发表VALIANT研究设计研究入选标准匹配SAVE/AIRE/TRACE研究人群,多国、多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行分组研究,研究性质,入选标准：年龄18岁，急性心肌梗死(0.5-10天)，伴临床/放射影象学证据的心衰和/或左室收缩功能障碍 符合SAVE/AIRE/TRACE研究的入选标准,研究对象,Pfeffer MA, et al. Am Heart J. 2000; 140(5):727-50.,缬沙坦 20-160mg bid 组卡托普利 6.25-50mg tid 组)缬沙坦 20-80mg bid + 卡托普利 6.25-50mg tid 组,研究分组,主要终点: 全因死亡次要终点: 心血管死亡、再梗、因心衰住院,研究终点,VALIANT：迄今最大规模的心肌梗死生存研究纳入14,703例符合入选标准的患者,11,欧洲:5,163,澳大利亚/新西兰:443,巴西/阿根廷:848,南非:58,俄罗斯:3,135,加拿大:1,092,24个国家，931个中心，14,703例符合入选标准的患者，中位随访 24.7月,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,美国:3,964,VALIANT研究患者基线特征：心梗后心血管高危人群,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,V：缬沙坦；C：卡托普利PCI：经皮冠状动脉介入术,三组基线情况相当，且均已经接受很好的基础治疗,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,CABG：冠状动脉旁路移植术,* 随机前停药,本研究采用SAVE研究中已证实有效的卡托普利剂量进行对照,Pfeffer MA, et al. Am Heart J. 2000; 140(5):727-50.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,C 6.25 mgV 20 mg,C 12.5 mgV 20 mg,C 25 mgV 40 mg,C 50 mg (tid)V 80 mg (bid),联合用药 (n = 4,885),C 6.25 mg,C 12.5 mg,C 25 mg,C 50 mg (tid),卡托普利 (tid) (C) (n = 4,909),V 20 mg,V 40 mg,V 80 mg,V 160 mg (bid),缬沙坦 (bid) (V) (n = 4,909),步骤I,3个月达到目标剂量,步骤IV,步骤III,步骤II,出院前完成步骤III滴定，门诊随访期完成步骤IV滴定,VALIANT研究结果如何？,2003年，第76届AHA年会公布VALIANT研究主要结果,陈晓敏.现代实用医学. 2004, 16(1): 49-50,参会专家：来自世界各地的约4万名代表参会，我国著名心血管病专家高润霖院士和胡大一教授等20余名代表参会会议一大亮点： VALIANT研究结果公布,会议时间：2003年11月9-12日会议地点：美国佛罗里达州，奥兰多,缬沙坦组,卡托普利组,全因死亡率(%),时间 (月),缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 风险比 = 0.98； P = 0.73,缬沙坦 VS. 卡托普利: 风险比 = 1.00； P = 0.98,0,6,12,18,24,30,36,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,缬沙坦+卡托普利组,缬沙坦降低心梗后心血管高危患者的全因死亡风险与卡托普利相当,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,缬沙坦降低心梗后心血管高危患者的心血管事件复合终点发生风险与卡托普利相当,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,心血管死亡、再梗或因心衰住院复合终点发生率(%),缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,缬沙坦组,卡托普利组,时间 (月),0,6,12,18,24,30,36,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,缬沙坦+卡托普利组,缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 风险比 = 0.97； P = 0.37,缬沙坦 VS. 卡托普利: 风险比 = 0.95； P = 0.20,亚组分析显示，缬沙坦降低各亚组患者全因死亡风险与卡托普利相当,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,中位年龄 中位数血清肌酐 中位数 中位数Killip分级IIIIIIIV左室功能 否障碍 是受体 否阻滞剂 是总体,0.5,1.0,有利于缬沙坦组,有利于卡托普利组,患者人数,P值,4,6185,2007,0882,7307,5642,2545,6324,1824,9704,8372,7184,7471,6876192,0897,7292,907 6,911,0. 290.680.100.260.320.850.370.98,2.0,全因死亡风险比 (95%置信区间),Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,亚组分析显示，缬沙坦降低各亚组患者心血管事件复合终点风险与卡托普利相当,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,中位年龄 中位数血清肌酐 中位数 中位数Killip分级IIIIIIIV左室功能 否障碍 是受体 否阻滞剂 是总体,0.5,1.0,有利于缬沙坦组,有利于卡托普利组,患者人数,P值,0. 960.930.120.710.670.840.210.48,2.0,心血管事件复合终点风险比 (95%置信区间),4,6185,2007,0882,7307,5642,2545,6324,1824,9704,8372,7184,7471,6876192,0897,7292,907 6,911,非劣效性检验证实，缬沙坦可降低心梗后心血管高危患者全因死亡风险25%,21,缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,25%,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,全因死亡风险降低,有利于活性药物,有利于安慰剂,全因死亡率风险比,0.5,1.0,2.0,SAVE/TRACE/AIRE研究联合,TRACE,SAVE,AIRE,VALIANT(归因分析),缬沙坦组咳嗽、皮疹和味觉障碍发生率显著低于卡托普利组,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,缬沙坦+卡托普利组的任何不良事件发生率显著高于单药治疗组,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,导致永久停药的不良事件发生率 (%),缬沙坦组,卡托普利组,缬沙坦+卡托普利组,咳嗽,皮疹,味觉障碍,上述任何事件,任何不良事件,*P0.05 VS. 卡托普利,23,研究结论,缬沙坦在心梗后心血管高危患者中的疗效与卡托普利相当缬沙坦/卡托普利联合治疗未能进一步改善生存率，但可增加不良事件发生率,基于VALIANT研究结果，缬沙坦(代文)成为第一个拥有FDA批准的心梗后适应症的ARB,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,国内外专家如何看待Val-HeFT研究？,国外专家高度评价VALIANT研究,我们知道缬沙坦具有降压疗效，而现在VALIANT研究已证实，对于高危心脏病发作存活并具有进一步发生心脏事件可能性的患者，缬沙坦在心脏保护和挽救生命方面，与血管紧张素转换酶抑制剂同样有效,加拿大首席研究员Jean-Lucien Rouleau教授,这项试验表明，缬沙坦是ACEI合适的等效药物，因此我确信这将对临床实践产生影响,美国心脏学会项目委员会主席Raymond Gibbons教授,如今我在使用ARB替代ACEI来治疗急性心梗合并左室功能障碍的患者时，感到信心十足！,密歇根大学内科学教授Bertram Pitt,Data on file,中国医学论坛报2003年第47期,我国众多知名心血管专家发表VALIANT研究评论,SAVE、AIRE、TRACE等研究证实了ACEI对于急性心肌梗死后高危患者的治疗益处，现在VALIANT研究通过直接对比(head to head)，证实了对于此类患者ARB和ACEI作用相当，这是一个双赢的结果,胡大一教授,VALIANT研究是一个成功的临床试验，其意义不亚于任何一个ACEI的循证医学试验。ACEI临床使用已经有超过20年的历史了，效果已经得到大量研究证实。现在VALIANT研究证实了耐受性更好的ARB不劣于ACEI，临床意义重大,徐成斌教授,VALIANT研究不是Val-HeFT研究的简单延续，入选患者是急性心梗后0.5-10天高危患者。研究采用非劣效性检验，首次证实了ARB(缬沙坦)与已经证实了疗效和有效剂量的卡托普利作用相当，临床意义重大。OPTIMAAL研究则未能用非劣效性检验证明氯沙坦非劣于卡托普利,戚文航教授,VALIANT研究在指南更新中发挥了哪些作用？,28,欧洲指南基于VALIANT研究等推荐ARB，尤其是缬沙坦，可用于心梗后患者,Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012; 33(20):2569-619.,VALIANT研究,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,VALIANT研究结果被国内外心梗指南多次引用,2014 AHA/ACC 非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南5,2010 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南1,2008 ESC ST段抬高急性心梗管理指南 2,2013 ACCF/AHA ST段抬高型心梗管理指南4,2012ESC ST段抬高