mCRC整体策略下个体化治疗的思考牛作兴 教授

mCRC整体策略下个体化治疗的思考,专业资料仅供医药人员参考,P-AVS-2016.02-017 Valid Until 2018.02,声明,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医药卫生专业人士参考,内容概览,初始不可切除mCRC患者的治疗策略不同治疗目标指导下的的治疗策略个体化治疗策略思考肿瘤特征患者特征患者意愿,初始不可切除mCRC治疗策略,初始不可切除,辅助化疗,MDT,转化性化疗,姑息化疗,潜在可切除,不可切除,MDT,可切除,手术,治疗决策需要MDT讨论制定明确疗效目标：OS是所有患者最终关注的目标关注ORR、R0、PFS、QoL、毒性等,MDT讨论的临床价值,1. Lordan JT, et al. EJSO 2009; 35:302-306.2. Du CZ, e tal. World J Gastroenterol 2011; 17(15):2013-2018.3. MacDermid E, et al. Colorectal Dis 2009; 11(3):291-295.4. 冯青阳, 许剑民. 中华消化外科杂志 2014; 13(3):230-234.,MDT,MDT的治疗目标和策略可能因团队特点和条件各异,个体化治疗时代：改善mCRC生存的关键因素,创造“治愈的机会” - 患者筛选，转移灶的R0手术切除/局部毁损提高一线治疗疗效 -全程管理， 个体化选择最佳治疗采用“治疗的延续” - 多线治疗中采用最佳疗法，维持的选择,初始不可切除mCRC治疗策略,van Cutsem, et al. WCGC 2015.,ESMO 2015 指南,NCCN 2016v2 指南,初始不可切除mCRC整体治疗策略选择(基因筛选下),化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普,其他治疗,化疗+ 贝伐珠单抗,1L,2L,3L,4L,“治疗目标”指导下的的治疗策略 - 转化治疗,治疗目标：最终关注的目标：OS不同阶段的目标：ORR、R0、PFS、QoL、毒性等,以转化治疗为目标的初始不可切除mCRC：RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕妥木单抗） 也可使用FOLFOX/FOFIRI+贝伐珠单抗RAS突变型：FOFOXIRI+贝伐珠单抗,如何在治疗前定义潜在“可切”标准？ 潜在可切患者转化治疗后成功手术切除的比例？ 是否能提前判断哪些患者手术切除后更易复发？,潜在可切患者进行转化治疗，临床中需要思考的问题,“治疗目标”指导下的的治疗策略 - 疾病控制,一线 OS,二线 OS,跨线 OS,均有显著统计学差异,贝伐珠单抗一线、跨线显著延长生存获益,贝伐珠单抗维持治疗可以进一步延长一线PFS,AIO 0207 2,CAIRO-3 1,未经治疗的mCRC(n=558),R,贝伐珠单抗+ FP+奥沙利铂(4.5个月),贝伐珠单抗 + FP,贝伐珠单抗 + FP+奥沙利铂,PD2,PD1,未经治疗且不可切的mCRC (n=840),贝伐珠单抗 + FP,贝伐珠单抗+ FP+奥沙利铂,PD1,PD2,TFS：6.8个月,TT2PD：13.9个月,1、Koopman, et al. ASCO 2014. Abstract 35042、Arnold D, et al. 2014 ASCO Abstract 3503.,贝伐珠单抗+ FP+奥沙利铂(6个月),R,个体化治疗策略思考：优化治疗策略的影响因素,治疗需要根据患者个体而量身定做,“肿瘤特征”指导下的的治疗策略 - 分子标志物,DOI: 10.1200/JOP.2015.007898; published online ahead of printat on October 6, 2015.,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,全RAS检测：野生患者比例进一步缩减到47%,随机研究中5,000患者的荟萃分析,增加个体化治疗的可能性 增加疗效,RAS MT53%,RAS WT47%,RAS 野生型mCRC 患者的OS更长,1. Bokemeyer. 2011; 2. Bokemeyer. 2014; 3. Van Cutsem. 2011; 4. Ciardiello. 2014; 5. Douillard. 2011; 6. Douillard. 2013;7. Heinemann. 2013; 8. Stintzing. 2014; 9. Falcone. 2013; 10. Loupakis. 2014; 11. Venook. 2014; 12. Lenz. 2014.,(K)RAS突变患者接受EGFR抑制剂OS不优于单纯化疗,EGFR抑制剂仅用于RAS WT mCRC,Sorich, et al. Ann Oncol 2015,BRAF检测：野生患者比例进一步缩减到40%,Sorich, et al. Ann Oncol 2015Sridharan, et al. Oncology 2014Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2014,随机研究中5,000患者的荟萃分析,RAS/BRAF MT60%,RAS/BRAF WT40%,接近7%mCRC存在BRAF 突变,BRAF突变型患者的OS获益劣于野生型患者,Seligmann, et al. ASCO 2015,氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗双药化疗 (FOLFOX, XELOX or FOLFIRI) + 贝伐珠单抗双药化疗 (FOLFOX or FOLFIRI) + 抗EGFR抗体三药化疗 (FOLFOXIRI) + 贝伐珠单抗,低强度,高强度,预后差的患者应给予最强的治疗方案,BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案,Loupakis, et al. ASCO 2015,*交互的P值,TRIBE研究: BRAF MT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案,BRAF突变型患者能否从抗EGFR单抗中获益？,N Engl J Med 2013;369:1023-34.,“肿瘤特征”指导下的的治疗策略 - 肿瘤部位,原发肿瘤部位对于mCRC治疗的重要性？,FIRE-3: 右侧- vs 左侧肿瘤疗效差异,多元 Cox回归分析 (OS 及 PFS): 部位 (左侧- vs 右侧-肿瘤),Heinemann, et al. ASCO 2014,“患者特征”指导下的的治疗策略 - 年龄,43%患者未接受化疗的原因为年龄问题，仅次于合并症,CT, chemotherapy; mCRC metastatic colorectal cancer.Parakh S, et al. J Geriatr Oncol. July 17, 2015. Epub ahead of print.,Cunningham D, et al. Lancet Oncol. 2013;14(11):1077-1085; 2. Price TJ, et al. ASCO 2011. Abstract 510; 3. Aparicio T, et al. ASCO 2015. Abstract 3541.,*Study was not powered to detect differences in OS between treatment arms. # CT, LV5FU2, FOLFOX, or FOLFIRIBev, bevacizumab; cape, capecitabine; PFS, progression-free survival; OS, overall survival; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; CT, chemotherapy.,中/低强度化疗联合贝伐珠单抗显著延长70老年患者PFS,Cassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136:737-743.,贝伐珠单抗显著延长PFS (HR 0.58; 95% CI 0.490.68) OS (HR 0.85; 95% CI 0.740.97),*Pooled analysis of 3,007 patients enrolled in 4 metastatic colorectal studies (NO16966, AVF2107g, AVF2192g, and E3200).CI, confidence interval; ATE, arterial thromboembolicevent; VTE, venous thromboembolic event; WHC, wound-healing complication; GI, gastrointestinal; CHF, congestive heart failure.,老年患者应用贝伐珠单抗不显著增加各级不良事件发生率,“患者特征”指导下的的治疗策略 - 既往辅助治疗,Heinemann V, et al. 2015 ASCO Abstract 3585.,FIRE-3&CALGB80405研究合并分析：既往接受含奥沙利铂辅助治疗,Heinemann V, et al. 2015 ASCO Abstract 3585.,既往接受奥沙利铂辅助治疗的患者接受贝伐珠单抗治疗总生存达到41个月,“患者意愿”指导下的的治疗策略 - 生活质量,贝伐珠单抗与西妥昔单抗QoL及皮肤相关毒性比较,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,“患者意愿”指导下的的治疗策略 - 经济因素,PAP项目大幅降低患者经济负担使更多患者获益,安维汀新PAP方案（ITT人群）：,PD1,0,月,7,13,1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,PD2,14,15,16,17,18.7,自付4个月的费用（12w），平均