张马忠瑞芬太尼在小儿的代谢和临床用药

瑞芬在小儿的代谢特点和临床应用,临汾市人民医院麻醉科,儿童不是缩小的成人临床用药计算法则,Halpern SA.Berkeley: University of California Press, 1988:52.,用于计算麻醉中用药剂量?,我该相信谁?,成人剂量 2mg/kg（70kg标准化）,British National Formulary & Martindale Pharmacopoeia英國國家處方集&馬丁代爾大藥典,现代观点根据模型该药（我们的理想）,分布容积和清除率的概念首先要知道的是这个物体的容积是多少？对于同一个体，所有药物的容积都一样吗？怎么才能知道容积大小？dose/C=V,计算临床药物用量的关键！,临床用药的五个目标（5R）正确的剂量正确的病人正确的药物正确的时间正确的途径分布容积：计算初始剂量！清除率：计算达到目标浓度时所需的输注速度！儿童PK的特点如何使用出版的PK参数,模型与药物临床应用的重要理论单次给药负荷剂量 = 目标浓度V目标浓度 = 负荷剂量/V持续输注输注速度=清除率目标浓度稳态浓度=输注速度/清除率至目标浓度时间5个半衰期Bolus + infusion,Anderson BJ, Holford NHG. Pediatr Anesth, 2012: 21: 222-237,给药后血浆浓度变化PK参数变化的影响,Minto CF, Schnider TW, Shafer SL. Anesthesiology, 1997: 86(1): 24-33,儿童瑞芬代谢特点与成人比较,V1,V2,V3,K10 (=Cl1/V1),k12,k21,Cl2=V1K12/K21,k13,Cl3=V1K13/K31,k31,k1e,Ke0,VE,药代动力学模型,V,Clearance (Cl),Lin L, Guo X, Zhang MZ, et al. Acta Anaesthesiol Scand, 2011; 55: 359-367,儿童瑞芬代谢特点,按公斤体重计算CL大于成人(L/min/kg)2.6*(40/70) = 1.52.97*(40/70)0.75=2.0V1轻微大于成人(L/kg)5.1*(40/70) = 2.96.42*(40/70)0.75=3.7为什么？对临床有什么意义？单次给药负荷剂量 = CTV持续输注输注R= CLCss,Lin L, Zhang JW, Zhang MZ, et al. Pediatric Anesthesia, 2012, 22: 318-326,儿童锐纷代谢特点对临床用药的提示,临床麻醉用药量取决于患儿的麻醉方法（伍用药物）、手术部位等，不可一概而论。以下叙述仅是原则性问题当产生同样的血药浓度时：气管插管成人剂量的1.3倍以上麻醉维持成人剂量的1.33倍短时操作和镇静负荷量+维持0.0250.06ICU患儿镇静起始0.10.15维持0.0060.74,儿童插管时机、维持达稳定效应的时间,阿片类药物插管时机、维持达稳定效应时间比较,成人瑞芬PK参数可用于儿童TCI吗？YES,输注R相同，儿童血浆CP较低根据成人瑞芬 PK 参数给予儿童患者TCI，实测浓度低于系统预测浓度安全应用,输注后恢复输注时间敏感性半衰期(CSHT),经典半衰期的缺点,自主呼吸浓度,孩子回家打酱油浓度,输注时间敏感性半衰期?CSHT,这里的浓度与药效有关,这里的浓度与药效无关,术中瑞芬速度或浓度调节的依据,依据模型给药为时尚早，但可以定性,Davidson AJ. Pediatr Anesth, 2012; 22: 613-615,阿片类镇痛药的比较,镇痛效应 瑞芬太尼的镇痛效价比芬太尼略强，约为吗啡的100180倍，哌替啶的6001100倍，作用时间约为5-10分钟麻醉作用 复合麻醉剂或镇静剂产生麻醉作用,降低吸入麻醉剂的MAC中枢作用 瑞芬太尼无中枢神经毒性，安全性较大呼吸抑制 频率减慢，停药或减量约3分钟后逐渐恢复较大剂量时潮气量减小，甚至呼吸停止心血管系统 可引起心动过缓和血压下降，不抑制心肌收缩力恶心呕吐发生率低,瑞芬太尼药效作用,瑞芬太尼的特征与芬太尼比较,起效迅速 (1min)代谢方式独特 (非特异性酯酶代谢）作用持续时间短（仅310min）体内无蓄积，消除快且不必依赖于器官消除,J clin anesth 2001 sep;13(6):401-406,Walking without difficulty(13% vs 9%)Thinking clearly(46% vs 37%)Concentrating on television(24% vs 20%)Communicating effetively(51% vs 46%),常见麻醉药瑞芬太尼的药代动力学,芬 太 尼 3.6 6.6 阿 芬 太 尼 1.4 0.9 舒 芬 太 尼 4.8 3.0 瑞 芬 太 尼 1.2 0.8 咪 达 唑 仑 2.8 4.0 异 丙 酚 2.2 2.4 乙 咪 酯 2.0 1.5 硫 喷 妥 钠 1.7 1.2,药 物 达峰时间（min） T1/2Keo（min）,异丙酚诱导麻醉下瑞芬药代学研究,TCI异丙酚诱导（Grasy3500） 按瑞芬浓度（0.5、0.75和1.00gkg-1min-1）分为三组交叉设计试验：ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA给药方式：恒速输注、持续20min取血时间给药后1、2、3、5、10、15、20min停药后1、2、3、5、7、10、15、20、30、45min取血：5ml测定方法：液相色谱法,小结：关于瑞芬太尼的房室模型,Minto等报道瑞芬太尼药代动力学符合三房室模型David等和Russell等研究显示瑞芬太尼药代动力学为二房室模型本研究结果证实瑞芬太尼符合二房室模型此差异可能为瑞芬太尼半衰期时间短，血药浓度下降快，临床麻醉治疗窗内的血药浓度停止输注后短时间内即超出检测低限，难以检测出三房室模型参数,瑞芬太尼群体药代学和药效学的影响因素,肝肾功能,瑞芬太尼的代谢特点,1.主要通过非特异性酯酶代谢，不依赖肝肾功能2.代谢产物活性低,可用于肝肾功能不全的患者,药代动力学基本上不受肾功能不全的影响,但严重肝功能不全时，病人对Remi的呼吸抑制作用更加敏感，如果伴有低蛋白血症,血浆游离 Remi增加,也容易加重呼吸抑制。,年龄、性别,儿童与成人药代动力学参数基本一致老年人因分布容积和廓清率减低，对药物敏感性增强，初始剂量应减1/2,起效也较成人慢。,多项研究显示，经矫正体重差异后，男性、女性瑞芬太尼药代学和药效学参数无明显差异。,Anesthesiology, 1998 Oct;89(4):869-77.,年龄,性别,国外报道静滴瑞芬太尼18gkg-1min-1 20分钟，剂量-时间曲线无改变本研究证实三组患者以不同速率（0.50gkg-1min-1，0.75gkg-1min-1和1.00gkg-1min-1）输注瑞芬太尼t1/2、t1/2、V1、V、CL等参数无显著性差异提示在一个较宽的剂量范围内，瑞芬太尼的药代动力学与剂量无关,剂 量,瑞芬太尼和其他药物相互作用,降低吸入麻醉药的MAC和镇静催眠药或全麻药有协同作用不影响胆碱脂酶药的作用,影响因素小结,目前研究结论不一肝功能：肝功能对药代学参数无明显影响。肾功能：肾功能改变对瑞芬太尼药代学和药效学参数是否有影响，目前尚有争议年龄：有研究发现不同年龄段的清除率、分布容积明显不同。也有研究认为没有影响。性别：男性、女性瑞