药学辅导答疑

考试题型：一、选择20分（1分X20）二、名词解释10分（2分X5）三 、写出下列药物结构的名称及药理作用10分（1分10）四 、写出下列药物名称的结构及药理作用10分（1分10）五、简答题20分（4分5）六 、填空 10分( 1分10)七、合成下列药物20分（10分2）,第六章 解热镇痛药,解热镇痛药：作用于下丘脑体温调节中枢，使发热体温降至正常，不影响正常体温的药物。,解热镇痛药与镇痛药比较,作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧酶 阿片受体止痛效果 慢性钝痛 任何剧痛成瘾性 无成瘾性 有成瘾性,解热镇痛药,镇痛药,解热镇痛药的分类,2-乙酰氧基苯甲酸,乙酰水杨酸,阿司匹林 Aspirin,羧基,乙酰氧基,水杨酸,醋酐,乙酰化,阿司匹林,催化,合 成,杂 质,未反应的原料产品储存水解产生水杨酸检查法 用铁盐产生紫堇色，检查游离水杨酸的存在,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 -可引起过敏反应 -含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,醋酐,阿司匹林,乙酰水杨酸酐,脱水缩合,过敏性杂质,其它杂质,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,乙酸苯酯,乙酰水杨酰苯酯,作用机制,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用,扑热息痛,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,4,对乙酰氨基酚,酚羟基,乙酰氨基,Paracetamol,对硝基苯酚,对氨基酚,还原,醋酸酰化,对乙酰氨基酚,合 成,苯胺类药物的代谢,转化成,结合,产生肝肾毒性主要原因,谷胱甘肽,（活性）,结合,结合,（无活性）,共价加成物,含巯基化合物对对乙酰氨基酚产生毒性有解救作用,N羟基衍生物,代谢与不良反应,吡唑酮类,邻氨基苯甲酸类,吲哚乙酸类,芳基烷酸类,其它类,羟布宗,吲哚美辛,甲芬那酸,布洛芬,（苯乙酸类、1，2苯并噻嗪类等）,分 类,Oxyphenbutazone,羟基保泰松,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,4,4,1,2,3,5,羟布宗,Mefenamic Acid,2-(2,3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,甲芬那酸,Indomethacin,1-(4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,吲哚美辛,Ibuprofen,异丁苯丙酸,-甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸,布洛芬,体内消旋S（+）异构体活性强；R（-）异构体在体内转化为S（+）异构体两种异构体生物活性等价,抗肿瘤药物的分类按作用靶分：1、以DNA为作用靶的的药物直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物2、以有丝分裂过程为作用靶的药物抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分,第七章 抗肿瘤药,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，致肿瘤细胞死亡。,生物烷化剂定义,烷化剂分类-按化学结构,氮芥类乙撑亚胺类亚硝基脲类磺酸酯及多元醇类,盐酸氮芥,塞替派,白消安,卡莫司汀,代表药物盐酸氮芥Chlormethine HydrochlorideN甲基N(二氯乙基)2氯乙胺盐酸盐,环磷酰胺(癌得星) Cyclophosphamide P-N,N-双（氯乙基）1氧3氮2-磷杂环己烷P氧化物一水合物,代表药物,结构特点：在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,酶转化,酶,正常组织,酶,正常组织,肿瘤组织,环磷酰胺的代谢途径,无毒代谢物,无毒代谢物,细胞毒活性,思考题,为什么环磷酰胺的毒性比其它氮芥类抗肿瘤药物的毒性小？答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的4酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其它氮芥类药物小。,(二)乙撑亚胺类-塞替派,塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（PO）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。,直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用,(三)亚硝基脲类,卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,五、金属铂类化合物,代表药物 顺铂 Cisplatin(Z)-二氨二氯铂,概 述,1、作用机制 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。,2、药物的设计原理,抗代谢药物大多数是利用生物电子等排原理将代谢物的结构作细微的改变得到。以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH。,抗代谢物包括：,嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物,氟尿嘧啶（5-FU）,(Fluorouracil),5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶,生物电子等排原理：具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生相似或相反的生物活性。分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。,作用机制,本品是叶酸的拮抗剂，通过不可逆地和二氢叶酸还原酶结合来抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，影响辅酶F的生成，进而抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。,临床应用及解救方法,治疗 急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效 头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌,1、甲氨喋呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救2、甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与甲氨喋呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics),四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ),b-内酰胺类抗生素(b-lactam antibiotics ),氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics ),大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics),第八章 抗 生 素,一、抗生素定义,是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。,四、作用机制,干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等,一、基本结构特点,定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是抗生素发挥生物活性的必需基团-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。,1.-内酰胺类抗生素的分类,3. -内酰胺类抗生素的化学结构特点,-内酰胺环：除单环-内酰胺抗生素外，-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基：与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链：-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,手性：青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,青霉素类 头孢菌素类,二、青霉素类（天然青霉素、半合成青霉素）,1.天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高，具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成，但成本高，所以还是以粮食发酵生产为主。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,双氢青霉素,青霉素钠,本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠,三部分组成：-内酰胺环四氢噻唑环6-酰基侧链,6-氨基青霉烷酸 6-APA,青霉素结构特征,青霉素的问题,即青霉素的缺点：不耐酸（不能口服）不耐酶（易引起耐药性）易发生过敏反应，且交叉过敏抗菌谱窄。,2.1 耐酸青霉素,在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团（对C6侧链进行改造）的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,青霉素V,非奈西林 丙匹西林 阿度西林,2.2 耐酶青霉素,苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。,在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺酶。,2.3 广谱青霉素,在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。,氨苄西林,本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林,对羟基苯甘氨酸,青霉素的构效关系,半合成青霉素,利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。,青霉素G 6-APApenicillin G,-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素,1.头孢菌素的结构及特点,三部分组成：-内酰胺环氢化噻嗪环7-酰基侧链,7-氨基头孢烷酸 7-ACA,从结构看稳定性,头孢菌素类：四元环并六元环青霉素类：四元环并五元环头孢菌素比青霉素类稳定：头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；头孢菌素类-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。,头孢菌素C,青霉素G,头孢氨苄,先锋霉素，头孢力新（6R，7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物,化学名:（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐Sodium(6R，7R)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2Z)-(2-amino-4- thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-carboxylate,头孢噻肟钠 cefotaxime sodium,头孢噻肟钠是第一个临床使用的第三代头孢菌素类的衍生物。在其7位的侧链上，位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。头孢菌素类衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基增加了对-内酰胺酶的稳定性。而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。,克拉维酸(棒酸)属于氧青霉烷类第一个用于临床的“自杀性”的-内酰胺酶抑制剂。作用机制：能与-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使-内酰胺酶失活。抗酶性强，对G和G菌产生的-内酰胺酶均有效。单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂(奥格门汀)，可使阿莫西林增效130倍。可使头孢菌素类增效2 8倍。不稳定，碱性条件下易降解。,(三)单环-内酰胺类,氨曲南,1976年，发现诺卡霉素，发现对酸、碱都比较稳定改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点，全合成单环-内酰胺抗生素。对G菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定。未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。,四环素,5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿牙齿变黄色 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制与铁离子形成红色络合物与铝离子形成黄色络合物,第九章化学治疗药,喹诺酮类抗菌药,磺胺嘧啶(Sulfadiazine),【发现百浪多息】,百浪多息(Prontosil),可溶性百浪多息,1932年发现了百浪多息（Prontosil）可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例 磺胺类药物的先驱百浪多息的出现，奠定了磺胺类药物发展基础。,百浪多息,可溶性百浪多息,磺胺类药物的抗菌机制,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol),SMZ（新诺明）,复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用,抗菌增效剂,甲氧苄啶(Trimethoprim), 甲氧苄氨嘧啶, TMP, 磺胺增效剂 也是磺胺伴侣,双重阻断,增效机制,使磺胺药物抗菌作用增强数倍或数十倍，并且使细菌的耐药性减少。,诺氟沙星,Norfloxacin 氟哌酸,1-乙基-6-氟-1，4-二氢- 4-氧代- 7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,【毒副作用】, 与金属离子（Fe 3+ , Al 3+ , Mg 2+ , Ca 2+ ）络合,16岁以下儿童不宜服用此类抗菌药, 光毒性, 少数药物还有中枢毒性,药物相互反应、胃肠道反应和心脏毒性,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid,左氧氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：(1)活性是氧氟沙星的2倍。(2)水溶性好，水溶性氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,甾类(Steroids)通常是由A、B和C三个六元环及D五元环稠合而成，简称环戊烷并多氢菲结构，通常存在18、19-两个角甲基，和17-侧链，其编号如右图所示:,A,B,C,D,第十一章激素,5-H时A/B为反式方式骈合5-H时A/B为顺式方式骈合,【分类】,性激素,肾上腺皮质激素,雄激素,雌激素,孕激素,雄甾烷,雌甾烷,孕甾烷,药理作用,化学结构,雄性激素,蛋白同化激素,糖皮质激素,盐皮质激素,甾体激素-结构分类,雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类,主要学习内容,一、甾体雌激素 四、孕激素 雌二醇 黄体酮二、非甾体雌激素及 五、甾体避孕药 抗雌激素 左炔诺孕酮 己烯雌酚 六、抗孕激素 枸椽酸他莫昔芬 米非司酮三、雄性激素和蛋白同化激素 七、肾上腺皮质激素 丙酸睾酮 氢化可的松,天然雌激素,雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇 雌酮 雌三醇：活性比1 : 0.3 : 0.1A环芳香类甾体化合物,雌酮,雌三醇,雌二醇,【结构特点】,1.A环为芳香环的雌甾烷化合物2.C-3位上有酚羟基3.C-17位上有-OH或羰基（雌三醇在16位有-OH）,代表药物1 雌二醇 Estradiol,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇,炔雌醚（炔雌醇-3-环戊醚）口服及注射长效雌激素；醚化产物的脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。,炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是Estradiol的1020倍。因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。,尼尔雌醇,乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)；雌激素活性小于炔雌醚， 口服一片5mg可延效一个月， 药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用。,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。,酯化产物,非甾体雌激素己烯雌酚 Diethylstilbestrol,（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚,1、反式己烯雌酚有效，顺式无效 2、分子中两个苯环取代相对称 3、含有两个酚羟基 与FeCl3能呈色反应,结构特点,小 结,蛋白质同化激素: 是对雄性激素的化学结构修饰后得到的雄性作用降低，蛋白质同化作用增强的一类药物。,名词解释,天然雄激素 睾酮 Testosterone,结构特点,1、为雄甾烷母核2、母核上取代有4-3-酮结构3、17-OH,丙酸睾酮,睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。将睾酮制成丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。,睾酮的17-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝脏的毒性。,甲睾酮,蛋白同化激素,结构改造基本手段： A环上进行改造 19位去甲基 2位取代,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。,苯丙酸诺龙,天然孕激素,黄体酮 Progesterone,17-羟基黄体酮,孕甾-4-烯-3，20-酮,1、孕甾烷母核2、A环保持4-3-酮特征3、20位有羰基,结构特点,醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药。,孕酮类孕激素,炔孕酮，17位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。,睾酮,炔诺酮，C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。,左炔诺孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增强。,19-去甲睾酮类孕激素,肾上腺皮质激素(corticoids) 肾上腺髓质分泌的激素-儿茶酚胺类，而肾上腺的皮质合成肾上腺皮质激素。1、孕甾烷基本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧2、17位含有羟基时为可的松类化合物,天然肾上腺皮质激素的结构特点,以孕甾烷为基本母核3,20-二酮、21-羟基11-位含有羟基或羰基4,5-位有双键17位可有-羟基,氢化可的松,按生理作用分类,糖皮质激素盐皮质激素,同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素,不同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素,盐皮质激素活性钠潴留活力糖皮质激素活性肝糖元沉积作用及抗炎作用,实验药理的活性指标,结构修饰酯化,代表药物：醋酸氢化可的松,C21-OH酯化，稳定性增加，高级脂肪酸酯长效化；由于空间位阻，只有C21位可以成酯，成酯后都为前药，典型的是醋酸氢化可的松。,结构修饰1，2,代表药物醋酸泼尼松,引入1，2，抗炎作用增加，副作用下降， 而钠潴留和去钾现象不变。,结构修饰6-F及9-F,曲安西龙（去炎松）,强效皮质激素几乎都有C-9F取代，抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍 未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗，由于钠潴留作用增加更多（50倍）,氟轻松（肤轻松）,醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate,9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯,分类,维生素的种类很多，化学结构各异，理化性质和生理功能各不相同70年代中期的国际会议把确认的13种维生素分成两大类：脂溶性维生素（A、D、E、K）水溶性维生素（B 、C、叶酸、生物素）,第十二章 维生素,天然的VA,维生素A1主要存在于哺乳动物和海水鱼中；维生素A2主要存在于淡水鱼中，生物活性为维生素A1