卡培他滨 消化道肿瘤 用药策略

,卡培他滨在消化道肿瘤中的应用,江苏恒瑞医药股份有限公司 江毅强,内容提要,卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌,卡培他滨 作用机制,卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。,卡培他滨,肠道,卡培他滨,CE,5-DFCR,CyD,5-DFUR,肝脏,5-DFCR,5-DFUR,CyD,胸腺磷酸化酶（TP）,5-FU,肿瘤组织,5-DFCR=5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR=5-脱氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脱氨酶CE=羧酸酯酶,胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低 肿瘤细胞内浓度高,“三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度靶向性释放5-FU高效低毒,TP酶在正常及肿瘤组织内活性分布,Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-25,艾滨生物等效性试验,艾滨生物等效性试验,研究方法：,艾滨片生物等效性,艾滨与希罗达的AUC0-、AUC0-t和Cmax在给药顺序、制剂间和周期间均无显著性差异Tmax在艾滨与希罗达之间无统计学差异。,内容提要,卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌,卡培他滨用于治疗胃癌,CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案-CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受过放化疗1035例接受D2根治术,CAPEOX卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,术后观察,CLASSIC 研究,随机化,主要终点：3年DFS次要终点：OS及安全性,研究设计：,主要终点: 3年DFS次要终点：OS及安全性,Bang, et al. Lancet 2012,研究共入组1035例病人，是迄今为止最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究首个涵盖中国患者的胃癌辅助化疗国际多中心三期研究,CAPEOX辅助化疗显著延长3年DFS和OS,观察组 (n=515) 60%,DFS,CAPEOX (n=520) 74%,HR=0.56 (0.440.72)p0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,观察组 (n=515) 78%,3年OS,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,OS,采用CAPEOX方案辅助化疗显著减少胃癌术后复发风险44%,分类,亚组,风险比 (95%置信区间),1,0.6,0.4,0.2,n,预期风险比,所有,所有,II期,疾病分期,IIIA期,IIIB期,65,65,年龄 (岁),1,035,515,377,145,766,269,0.58,0.55,0.57,0.57,0.62,0.48,Bang, et al. Lancet 2012,CAPEOX使不同分期、淋巴结转移和不同年龄患者一致获益,淋巴结转移,N0N1N2,CLASSIC 研究：中国人群的疗效更优,中国人群的3年复发风险下降60%.,Bang, et al. Lancet 2012,3年无疾病生存率,中国亚组结果显示CAPEOX辅助化疗将3年DFS从59%提高到81%,CapeOx方案,O130mg/M2,D22,治疗间歇期,第一周期,第二周期,days,卡培他滨: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,D15,X 1000mg/m2,X1000mg/m2,D36,持续8个周期,卡培他滨用于治疗胃癌,CLASSIC研究一项适用于中国人胃癌辅助化疗的方案-CapeOx方案META分析卡培他滨疗效优于5-FU的结果,ML17032奠定XP在胃癌晚期一线治疗中的基石地位,随机分组,FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3wi.v. d1 q3w,n=156,n=160,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案,KPS 70%1875 岁晚期胃癌,XP卡培他滨 顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d114 q3w i.v. d1 q3w,晚期胃癌一线治疗期临床研究,Annals of Oncology 2009;20 666673,XP方案疗效非劣于FP方案,ML17032研究显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可显著改善RR。,* : PP人群,Annals of Oncology 2009;20 666673,*,*,ORR=46%,ORR=32%,P=0.02,客观缓解率,两方案3/4级不良反应发生率相当耐受性良好,Annals of Oncology 2009;20 666673,REAL-2奠定EOX为三药联合的优选方案,随机分组,E 表阿霉素C 顺铂X 卡培他滨,E 表阿霉素O 奥沙利铂 X卡培他滨,E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶,PS=0-218-83岁晚期胃癌或胃食管结合部癌,主要研究目的: 总生存期,晚期胃癌一线治疗期临床试验,n=263,n=250,n=244,n=245,N Engl J Med 2008;358:36-46,EOX组的总生存显著高于其他组,REAL-2研究结果显示：EOX总生存期最长，为11.2个月，因而NCCN/ESMO 将ECF及其改良方案(ECX，EOX，EOF)作为一类推荐,*: ITT人群,N Engl J Med 2008;358:36-46,*,*,卡培他滨为基础的联合方案耐受性良好,*,*: P0.05*: P0.01,*,*,*,*,*,N Engl J Med 2008;358:36-46,卡培他滨是目前被证实优效于5-FU的氟尿嘧啶药物,Okines AF, et al. Ann Oncol.2009.,接受卡培他滨为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13,各类患者接受卡培他滨为基础的方案较5-FU为基础的方案均具有生存优势,一项基于ML17032和Real2研究的Meta分析,卡培他滨可替换静脉输注5FU*,*: 除非明确标示外,结论,卡培他滨辅助化疗是胃癌治疗新标准卡培他滨可代替5-FU卡培他滨治疗更安全艾滨与希罗达具有生物等效性,内容提要,卡培他滨作用机制卡培他滨用于治疗胃癌卡培他滨用于治疗肠癌,卡培他滨/5-Fu是晚期肠癌联合化疗的基础,CAPEOX/FOLFOX靶向药物卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物FOLFIRI靶向药物FOLFOXIRI,初始为两组开放性研究(n=1 000),贝伐单抗的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计 (n=1 400),招募患者2003年6月 2004年5月,招募患者2004年2月 2005年2月,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology, 2008, 12(26): 2006 - 12.,治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点：PFS次要研究终点： OS，ORR,NO16966研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗疗效确切，不良反应更少,NO16966研究： CAPEOX方案总体疗效与 FOLFOX相当，不良反应更少。,Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64,HR=0.95,CAPEOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于5-FU/LV,ML16987研究：CAPEOX作为转移性结直肠癌一线治疗 生活质量更好,ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入 306名晚期结直肠癌患者，随机分成CAPEOX组和FOLFOX组CAPEOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（CAPEOX8周期，FOLFOX12周期）或直至疾病进展,Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67,p0.001,P=0.009,化疗方便性,P=0.003,化疗满意度,“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ),不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标：,治疗模式的选择,化疗方案的选择,+,生存时间与生活质量的双重获益,什么样的治疗模式能让不可切除mCRC 患者更长生存获益？,Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.,主要终点: PFS、DDC次要终点: RR，OS，耐受性,国内同类研究证实CAPEOX续贯卡培他滨患者更多生存获益,CAPEOX序贯卡培他滨单药治疗，患者持续获益且生活质量不受影响,XeQuali研究：经CAPEOX方案治疗获SD及以上疗效的晚期结直肠癌患者，序贯卡培他滨单药治疗，患者PFS和OS进一步延长。且生活质量不受治疗时间延长而降低。,Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 2010, 5(67): 1111 - 7.,卡培他滨晚期肠癌一线首选药物之一,实现患者生存时间与生活质量的双重获益,治疗模式,化疗方案,CAPEOX,卡培他滨,CAPEOX方案PFS/OS与FOLFOX相当,卡培他滨单药PFS/OS与5-FU/LV相当,CAPEOX的血液毒性，神经毒性反应明显低于FOLFOX,CAPEOX方案患者生活质量优于FOLFOX,卡培他滨单药维持治疗阶段患者生活质量不受影响并且延长病人OS,卡培他滨单药