达比加群酯,阿哌沙班和利伐沙班

抗凝血药物达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班的信息简述,三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班简述其基本信息；申报情况，专利情况；合成路线,达比加群酯 Dabigatran etexilate,通用名：达比加群酯 Dabigatran etexilate商品名： PradaxaCAS： 211915-06-9适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血栓的预防原研厂家：德国勃林格殷格翰上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10月FDA批准上市化合物专利到期：2018年2月,3-2-4-( 己氧基) 羰基 氨基 亚氨甲基 苯基 氨基 甲基-1- 甲基-1H- 苯并咪唑-5-基 羰基( 吡啶-2- 基) 氨基 丙酸乙酯性状：白色固体 熔点：128-129分子式： C34H41N7O5 分子量：627.73,药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。,不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。,达比加群酯的中国专利摘要,达比加群酯的世界晶型专利摘要,通用名：利伐沙班 Rivaroxaban商品名：拜瑞妥 Xarelto CAS： 366789-02-8适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发上市情况： 2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。化合物专利到期：2020年晶型专利到期：2026年,利伐沙班 Rivaroxaban,5-氯-N-(5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺分子式：C30H53N3O6 分子量：551.76,药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。药代动力学：吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是30-40%，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92-95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。,预期这款药物的2013年销售峰值会超过20亿欧元（26.3亿美元）。今年第二季度，这款抗凝药物为拜耳带来2.19亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍还多。,综合分析：化合物专利于2020年12月到期，晶型专利于2026年到期，国内虽然有申报厂家，但是只申报了原料药，并没有申报相应的制剂，可能无法避过晶型保护，不能上市销售。另外国内相应药物专利的申报厂家很多，间接说明对此药物的研发厂家不少。,阿哌沙班 Apixaban,通用名：阿哌沙班 Apixaban商品名：艾乐妥 EliquisCAS： 503612-47-3适应症：用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症（VTE）原研厂家：百时美施贵宝与辉瑞共同研发上市情况： 2011年5月欧盟批准用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。2012年11月20日，欧盟批准用于非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。2012年12月美国FDA批准用于非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者卒中和体循环栓塞的预防。化合物专利到期时间：2022年9月,4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基-1H-吡唑并3,4-C吡啶-3-甲酰胺分子式： C25H25N5O4 分子量：459.50,药理作用：阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂，对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80 pM (25)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。药动学：阿哌沙班有多种消除途径：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。,市场前景：分析分析师预测到2015年阿哌沙班其高峰期的年销售收入预计可达20亿30亿美元。巴克莱投资公司（Barclays）认为阿哌沙班的每年收益会高达36亿美元。分析师称，辉瑞和百时美施贵宝合作开发的阿哌沙班将在预防中风的血管稀释剂市场上占据领导地位，原因是其拥有“同类最佳”的临床试验结果，它降低大出血风险的效果十分显著，安全性和有效性均超出同类药物。市场研究公司ISI Group和Leerink Swann & Co的分析师指出，辉瑞和百时美施贵宝目前在血管稀释剂市场上所占份额可能已经达到60%。根据Leerink Swann分析师的估测，替代华法林的新型药物的年度销售额将会达到70亿美元到90亿美元。Leerink Swann分析师发布的一份报告中指出，2011年8月28日公布的阿哌沙班临床试验结果可能意味着，这种药物的最高销售额可能额外增加11亿美元。Leerink Sw