T2DM口服药降糖治疗

2型糖尿病： 口服降糖药治疗,PP-HI-CN-0916,内容,口服降糖药的应用治疗指南口服降糖药的主要分类胰岛素增敏剂（二甲双胍和TZD）胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂概览,内容,口服降糖药的应用治疗指南口服降糖药的主要分类胰岛素增敏剂（二甲双胍和TZD）胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂概览,口服降糖药的优势,便于每日服用慢性病患者依从性更高非侵入性（不使用针头）成本-效益,Fonte P et al. J Diabetes Sci Technol 2013;7:520-31,口服降糖药治疗的目标,血糖控制良好并减少并发症1尽可能将血糖维持在接近正常水平可显著减少微血管并发症1如诊断后立即开始治疗可能减少远期大血管疾病的发生1HbA1c治疗目标a:：5 mmol/L、阴离子间隙和乳酸/丙酮酸比值升高诊断患者应收治入院，接受血透治疗,Glucophage Package Insert. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2009,主要作用发生于肝脏：肝脏葡萄糖生产减少降低内源性葡萄糖负荷, 血糖浓度,小肠,脂肪,肝脏,骨骼肌, 肝脏葡萄糖生产, 胰岛素介导的葡萄糖代谢,二甲双胍, 乳酸, 脂肪酸, 糖异生 糖原生成 脂肪酸氧化, 胰岛素介导的葡萄糖摄取 糖原生成 脂肪酸氧化, 葡萄糖摄取和氧化 脂肪酸氧化, 葡萄糖 无氧代谢,作用机制：二甲双胍1,2,Campbell IW. Br J Diabetes Vasc Dis 2006;6:207-15Kirpichnikov D et al. Ann Intern Med 2002;137:25-33,胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（1/2）,吡格列酮 给药方案：每日1次1,2罗格列酮 给药方案：每日12次1,2主要作用机制为增加胰岛素敏感性1获益： HbA1c降低0.5%1.4%3持续控制血糖1对血脂有有益效应1吡格列酮可能降低CVD事件1无低血糖1价格低1,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9/medlineplus/medlineplus.htmlIsmail-Beigi F. N Engl J Med 2012;366:1319-27,缺陷：最佳控制血糖作用可能需要数周至数月才能达到1不良反应：体重增加2水肿/心衰的风险2BMD降低，骨折增加2罗格列酮治疗可能导MI增加（meta分析中）2,/medlineplus/medlineplus.htmlInzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9,胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（2/2）,作用机制：噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,激活PPAR,（直接激活PPAR?）,（直接激活PPAR?）,基因表达/转录的修饰,游离脂肪酸, 脂联素TNF-,改善胰岛素敏感性,Yki-Jrvinen H. N Engl J Med 2004;351:1106-18,内容,口服降糖药的应用治疗指南口服降糖药的主要分类胰岛素增敏剂（二甲双胍和TZD）胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂概览,胰岛素促泌剂：磺脲类（SU）,格列苯脲、格列吡嗪、格列美脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲1,2主要作用机制为增加胰岛素分泌（作用于胰腺）1每天给药1次或数次2增加胰岛素分泌作用于胰腺1-3多年来，磺脲类是口服降糖治疗的支柱药物3SU作为胰岛素促泌剂或降糖药为世人所知，用于降低血糖已有半个多世纪3获益： HbA1c降低1.0%1.5%4迅速降低血糖2降低餐后高血糖1降低微血管风险（UKPDS）1价格低1,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9/medlineplus/medlineplus.html,Quianzon CC and Cheikh IE. J Community Hosp Intern Med Perspect 2012;2:1-4 Ismail-Beigi F. N Engl J Med 2012;366:1319-27,胰岛素促泌剂：氯茴苯酸类,瑞格列奈、那格列奈1主要作用机制为增加胰岛素分泌（作用于胰腺）1与磺脲类相似，因此为短效药物2餐前给药3获益： HbA1c降低0.5%1.0%2低至中度低血糖风险4,5对餐后血糖作用明显1,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9Ismail-Beigi F. N Engl J Med 2012;366:1319-27/medlineplus/medlineplus.htmlGarber AJ et al. Endocr Pract 2015;21:438-47AACE/ACE. Endocrine Practice 2015;21(Suppl 1):1-87,胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）,缺陷：SU的降血糖作用随时间推移而减弱（持久性差）1不良反应：低血糖1风险随着肾功能降低而增加2SU的风险高于氯茴苯酸类2体重增加1可能增加心血管疾病风险1,2,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9Garber AJ et al. Endocr Pract 2015;21:438-47,作用机制：胰岛素促泌剂1,2,胰腺-细胞离子通道处于静息状态,磺脲类和非SU胰岛素促泌剂的作用位点,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9Starlix Package Insert. East Hanover, NJ: Novartis, 2013,细胞膜维持极化,钙离子入口被阻断,细胞内Ca2+,胰岛素颗粒,包含胰岛素的囊泡仍然在细胞内,K+通道关闭,细胞膜去极化,电压门控钙离子通道,细胞内Ca2+,细胞内Ca2+,胰岛素通过胞吐作用离开囊泡,内容,口服降糖药的应用治疗指南口服降糖药的主要分类胰岛素增敏剂（二甲双胍和TZD）胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂概览,肠促胰素增强剂：DPP-4抑制剂（1/2）,西格列汀、沙格列汀、利格列汀、维格列汀、阿格列汀1主要作用机制增加胰岛素分泌（葡萄糖依赖性）抑制胰高血糖素（葡萄糖依赖性）给药方案：除维格列汀（每日2次）以外均为每日1次2,3仅适用于没有肾功能受损征象时 对于维格列汀，如于SU联用时建议每天1次给药，于早餐服用50 mg获益： HbA1c降低0.5%0.8%4,5不影响体重6低血糖风险低1耐受良好1,4,6肾功能受损患者可能需要下调给药剂量6,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9/medlineplus/medlineplus.htmlhttp:/www.ema.europa.eu/ema/Ismail-Beigi F. N Engl J Med 2012;366:1319-27 Scheen AJ. Expert Opin Pharmacother 2015;16:43-62Garber AJ et al. Endocr Pract 2015;21:438-47,缺陷：价格相对较高1除利格列汀外，在进行性肾功能障碍患者中均需要调整剂量2不良反应：血管性水肿/荨麻疹和其他免疫介导的皮肤反应1仍有争论：急性胰腺炎和心衰住院1,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9Garber AJ et al. Endocr Pract 2015;21:438-47,肠促胰素增强剂：DPP-4抑制剂（2/2）,DPP-4抑制剂：作用机制1,2,小肠,摄入食物,活性GLP-1 (7-36),DPP-4,失活的GLP-1 (9-36) 酰胺基,蛋白质裂解,胰腺,葡萄糖依赖的胰岛素分泌,增加肌肉和脂肪组织对葡萄糖的使用,肝脏葡萄糖释放减少改善了总体血糖控制,葡萄糖依赖的胰高血糖素抑制,-细胞,-细胞,肠促胰素（GLP-1、GIP）介导葡萄糖刺激的胰岛素释放 糖尿病患者的GLP-1活性降低，并且被DPP-4降解DPP-4抑制剂阻止GLP-1降解并改善血糖控制,Drucker DJ. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87-100Ahrn B. Curr Diab Rep 2003;3:365-72,DPP-4抑制剂,葡萄糖稳态,内容,口服降糖药的应用治疗指南口服降糖药的主要分类胰岛素增敏剂（二甲双胍和TZD）胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂概览,SGLT-2抑制剂（1/2）,机制通过抑制SGLT2减少肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄1给药方案：每日1次2主要获益： HbA1c降低0.5%1.0%1低血糖风险低1,3次要获益：一定的体重下降1,3可能降低血压1,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9/medlineplus/medlineplus.htmlGarber AJ et al. Endocr Pract 2015;21:438-47,SGLT-2抑制剂（2/2）,缺陷：需要在开始治疗前和治疗后定期评估肾功能（起始/剂量调整/停药视eGFR决定）1-6卫生主管部门发布了与SGLT-2抑制剂相关的安全通知，以及可能发生DKA的风险7,8不良反应： 泌尿道感染风险1-6生殖道霉菌感染风险1-6与胰岛素促泌剂或胰岛素联合使用时低血糖风险较高1-6考虑下调胰岛素促泌剂（如SU）或胰岛素剂量,Farxiga Package Insert. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals, 2015Forxiga ANNEX 1: SmPC, 2015Invokana Package Insert. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, 2015Invokana ANNEX 1: SmPC, 2015Jardiance Package Insert. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, 2015Jardiance ANNEX 1: SmPC, 2015http:/www.ema.europa.eu/ema//safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm446994.htm,SGLT-2抑制剂：肾脏中的独特作用部位1,2,通过钠-葡萄糖转运蛋白（SGLT-2和SGLT-1），肾小球滤过的葡萄糖几乎完全被重吸收回到血流中SGLT-2几乎只在肾脏表达,SGLT-2,少量葡萄糖进入尿液,SGLT-1,-90% 重吸收,-10% 重吸收,集合管,近曲小管S1/S2节段,近曲小管S3节段,葡萄糖,Wright EM et al. Physiol Rev 2011;91:733-94Chao EC. Clin Diabetes 2014;32:4-11,内容,口服降糖药的应用治疗指南口服降糖药的主要分类胰岛素增敏剂（二甲双胍和TZD）胰岛素促泌剂（SU和氯茴苯酸类）DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂-葡萄糖苷酶抑制剂概览,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖、米格列醇1减慢碳水化合物在小肠中的消化/吸收速度1给药方案：每日3次，随餐服用2获益： 低血糖风险低1不影响体重3可能减少CVD事件1缺陷： 对HbA1c的有效性一般1给药次数多1,2不良反应：常见胃肠道不良反应（胃肠胀气、腹泻）1,3,Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2015;38:140-9https:/www.nlm.n