药物的化学结构与药效的关系

,第一章 药物的化学结构与药效的关系structureactivity relationships of drugs,本章要求1、掌握构效关系、脂水分配系数。2、熟悉溶解度与分配系数、解离度对药效的影响。3、了解基团变化、立体结构对药效的影响。,构效关系（structureactivity relationships，SAR）药物的化学结构与药效的关系据此将药物分为两类：1.非特异性结构药物：药理作用受理化性质影响 不直接与化学结构相关2.特异性结构药物：药理作用受化学结构影响,大多数药物为特异性结构药物，其结构上细微的改变将会影响药效。 而非特异性结构药物，其结构上微小的改变将不会改变生物活性。例如吸入型麻醉药，药理活性主要与药物在周围空气中的局部蒸气压与药物本身的蒸气压比率有关。,决定药效的主要因素,1、药物必须以一定的浓度到达作用部位，并持续一定时间。2、药物必须与体内生物大分子（如受体、酶等）发生作用。,第一节 药物的基本结构,1909年，Ehrlich提出“药效团”概念。药效团：形成药物的药理作用或毒性的 某些特定的化学活性基团。,一、常见药物的基本结构,1、局部麻醉药,普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小吸e基硝基取代-NH2，ED50增大在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变,2、吗啡类药物,吗啡的三点结合受体,3.磺胺类药物,4、拟肾上腺素药物,5、组胺H1受体拮抗剂,6、氮芥类烷化剂,结构变化带来新的物理性质，也改变了分子化学反应性，可导致药物在细胞与组织中分布的改变，进而改变对酶及受体作用部位的结合，改变对这些部位的反应速率及排泄方式。,二、结构改造,即使在化学结构上看来微小的改变，也可导致药理作用方面的明显改变。Ex：拟肾上腺素药N取代基的增大，效应 ，效应,将一个有希望的“首选”化合物的分子结构加以改造，是寻找新药的重要途径。,（一）生物电子等排原理,2. 非经典的电子等排体,一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代有相似活性的基团有： -H、-F-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-,雷尼替丁和法莫替丁,以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强,2、前药原理(Principle of Prodrug),前药（Prodrug）：经结构修饰后体外无活性或活性较低，进入体内释放出原药而显示活性的化合物。,例：降低毒性和副作用,例：增加药物的体内代谢稳定性，可供口服,雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇,例：增加药物的体内代谢稳定性，延长作用时间,例：提高药物作用的选择性及疗效,氮芥 环磷酰胺,奎宁（quinine） 优奎宁（equinine）,例：消除苦味,药物能否到达作用部位是影响药物活性因素之一药物到达作用部位必须通过生物膜，影响因素有：1. 药物分子因素：溶解度、分配系数、解离度等理化性质2. 生物学因素：药物的吸收、分布、代谢和排泄,第二节 理化性质对药效的影响,1溶解度、分配系数对药效的影响,脂水分配系数（lipid-water partition coefficient，P ）是药物在正辛醇中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即PCO /CW，常用logP表示。 P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，但药物随血液循环运送到作用部位，还应具有一定的亲水性。因此，其适宜的分配系数logP在2左右。,2解离度对药效的影响,药物应以分子型通过生物膜，进入细胞后，在细胞内的水介质中以离子型发挥作用，因此，药物应有适宜的解离度。药物解离后以部分离子型和部分分子型两种形式存在，其比率（解离度）由解离常数pKa和介质的pH决定。例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离占79.9%，离子化占20.1%，可透过血脑屏障，具有较好的镇静作用。,第三节 基团变化对药效的影响,第四节 立体结构对药效的影响,二、立体异构对药效的影响,立体异构主要包括：几何异构光学异构构象异构,1. 几何异构：当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性 的环状结构时，可产生几何异构体。几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异。,Z-己烯雌酚 E-己烯雌酚 雌二醇,2. 光学异构：光学异构分子中存在手性中心，两个对 映体互为实物和镜像，又称对映异构。有些光学异构体的药理作用相同，如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但很多药物的左旋体和右旋体生物活性并不相同，如D-()-肾上腺素的血管收缩作用比L-(+)-肾上腺素强1220倍。,有些药物的左旋体和右旋体的生物活性类型不一样，如扎考必利的R-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的激动剂；又如S-()-依托唑啉具有利尿作用，R-(+)-依托唑啉则有抗利尿作用。,R-(+)-扎考必利 S-()-依托唑啉,3. 构象异构：分子中原子或基团的空间排列因碳 碳单键旋转或扭曲（键不断开）而 发生的动态立体异构现象。优势构象：分子势能最低、最稳定的构象。药效构象：能被受体识别并与受体结构互补、产 生特定的药理效应的构象。药效构象不一定是药物的优