药物化学 大环内酯类抗生素

抗生素 （Antibiotics）,合成抗菌药和抗病毒药以及抗生素都是用于冶疗病源性的微生物感染的一些疾病，通常我们合起来称为抗感染药。,抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性，这类物质，我们把他称为抗生素。,1,四、大环内酯类抗生素 325Macrolide antibiotics,分子中间有一个14元或16元组成的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷，对酸对碱不稳定，易被酶水解.,红霉素,2,螺旋霉素,麦迪霉素,红霉素,通常指Erythromycin A组分B和C活性低、毒性大，被视为杂质。,3,红霉素 erythromycin 326,3位、5位有一个糖，9位有羰基，对酸不稳定，水溶液也比较差。把这个6位羟基和琥珀酸进行酯化，形成琥珀酸乙酯，琥珀酸的另一边与另一个乙醇形成酯，就是乙酰红霉素（可以口服），他的稳定性比红霉素要好。,4,红霉素在体内的变化 328,6位的羟基和12位的羟基与9位羰基形成一个脱水的缩酮结构（没有活性）。 红霉素他对酸不稳定，在体内易被胃酸破坏，口服生物利用度差。,5,Erythromycin结构,1,2,3,1,2,3,erythromycin A是由红霉内酯（erythronolide）与去氧氨基糖（desosamine）和cladinose缩合而成的碱性苷。14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与cladinose相连，C-5通过氧原子与desosamine连接。,6,Erythromycin理化性质,白色或类白色结晶或粉末，无臭、味苦，有引湿性。易溶于甲醇、乙醇、丙酮，微溶于水。酸性条件不稳定，易发生分子内脱水环合.,脱水物C12上羟基与C8-C9双键加成,C6-OH与C9羰基成半缩酮的羟基，再与C8上氢消去一分子水,螺旋酮 C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解,红霉胺和红霉糖,7,2. H2O,+,红霉胺,克拉定糖,螺旋酮,脱水 ，水解,9,12,12,C12上羟基与C8-C9双键加成,C6-OH与C9羰基成半缩酮的羟基，再与C8上氢消去1分子水,C11羟基与C10上氢消去一分子水，同时水解,8,Erythromycin结构改造,9,结构改造,大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化增加对酸的稳定性增高血药浓度延长作用时间降低毒性,依托红霉素 328 琥乙红霉素 328erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate,酰基的引入，可能因空间障碍而阻止内酯环破裂；或整个分子的亲脂性增强，易被吸收和穿透细菌的细胞膜而较好的发挥抗菌作用,10,(第一代)成盐或酯类前药,与硬脂酸成盐，得红霉素硬脂酸盐，不溶于水，酸中更稳定，可口服与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，增加水溶性，可注射使用将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，酸中稳定，可口服,依托红霉素(红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐),红霉素碳酸乙酯,琥乙红霉素(红霉素的琥珀酸乙酯),乳糖醛酸,11,-,-,琥乙红霉素无味红霉素，适于儿童服用,12,Erythromycin结构改造（第二代）,半合成衍生物时，考虑将这些官能团进行保护，提高稳定性和抗菌活性 1. C-6羟基 2. C-8氢 3. C-9羰基,红霉素在酸性条件下C6-OH与C9羰基成半缩酮的羟基，再与C8上氢消去一分子水，脱水环合导致进一步反应而失活。,13,1.C-6羟基的改造,将C-6位羟基改造成甲氧基使C-9羰基无法形成半缩酮而增加其稳定性。,克拉霉素Clarithromycin 330,耐酸，血药浓度高而持久，毒性低。对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用,1990年，日本大正制药株式会社开发成功的,14,2. C-8氢的改造,氟红霉素 330,利用电子等排原理在C-8位引入电负性较强的-F原子氟原子的引入使得羰基活性下降，同时也就阻止了C-8与C-9之间不可逆的脱水反应。,15,3. C-9位羰基的保护,将C-9位羰基改造成肟或腙可阻止羟基与羰基的缩合，增加稳定性，但体外抗菌活性较弱,罗红霉素329,将C-9位肟羟基被取代可改变口服生物利用度，体内抗菌活性好，毒性低,活性最好的一个衍生物,16,罗红霉素、地红霉素 329,稳定性好。抗菌作用强，比红霉素强6倍。毒性低。,还原肟得红霉胺，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛反应，C9氨基C11羟基易和醛基反应形成噁嗪环，可增加口服吸收后的转运，在细胞中保存较高和长效的药物浓度，从而得到长效的地红霉素Dirithromycin，只需每天给药一次。,17,扩环：含N的15元环 330,Beckman重排,还原,N-甲基化,阿奇霉素Azithromycin330,红霉素肟,18,阿齐霉素Azithromycin 330,由红霉素的9位羰基经过重排，还原以后得到的15元环的抗生素，这样修饰以后，抗菌谱比红霉素也扩大了。,19,螺旋霉素 325,由三个组组成的混合物，也有人把他乙酰化，也叫乙酰螺旋霉素，临床上用得多的是乙酰螺旋霉素。,20,Erythromycin结构改造（第三代）,在C-11，C-12 成环状的氨基甲酸酯，C-3位为酮羰基的十四元大环内酯类半合成衍生物。,泰利霉素Telithromycin 3