控制晨峰血压,减少心脑事件单纯性高血压的优选联合治疗

控制晨峰血压，减少心脑事件 单纯性高血压的优选联合治疗 案例 随访患者 老王，男性， 52岁 吸烟，少运动 高血压，已使用 ARB单药治疗 本次就诊主诉清晨偶有头痛头晕 新诊断患者 老周，男性， 58岁 有高血压家族史 头痛头晕数日，伴乏力 血压 165/90mmHg，心率85次 / MIN，率齐 原发性高血压 2级 最新全国调查：我国高血压患病率达 29.6% Wang J, et al. Am J Hypertens. 2014 Apr 3. Epub ahead of print. 通过分期、分层抽样法获得中国年龄 18岁人群的代表性样本，测量 3次血压 (1次 /5min)，最终全国共50171例受试者完成调查，评估中国高血压患病率、知晓率、治疗及血压控制情况 1 7 . 5 %4 0 . 1 %5 8 . 2 %2 9 . 6 %1020304050607018 - 44 45 - 59 60 总体 (4 2 . 4 )高血压患病率(%)年龄 (岁 ) 我国成年人高血压患病率达 29.6%，且随年龄增加而增加 血压控制不佳是心脑血管病死亡的主要因素， 且心脑事件存在“晨峰现象” 全球 13%的死亡与高血压相关，位居引起死亡的十大危险因素之首 51%的脑血管病死亡、 45%的缺血性心脏病死亡与血压控制欠佳有关 WHO reports: global health risks-mortality and burden of disease attributable to selected major risks Marler JR,et al. Stroke. 1989;20(4):473-6. Muller JE,et al. N Engl J Med. 1985 Nov 21;313(21):1315-22. 150 120 90 60 30 0 250 200 150 100 50 0 18:00 PM 22:00 PM 2:00 AM 6:00 AM 10:00 AM 14:00 PM 18:00 PM 心梗 卒中 清晨时段 心梗 /卒中高发 卒中发生次数(n=328)心梗发生次数(n=339)我国总体血压控制率仅为 27%， 晨峰血压控制或许更糟 2013年全国 1000个社区健康中心血压控制现状 27% 血压达标 ( 140/90mmHg) 血压未达标 ( 140/90mmHg) 纳入中国 1000个社区健康中心确认的 249,830例高血压患者，评价中国总体血压控制率 Wang Z, et al. Am J Hypertens. 2014 Feb;27(2):252-9 Ishikawa J, et al. Am J Hypertens. 2005 Jul;18(7)958-65. J- MORE研究： 51.7%诊室血压已达标的患者，晨峰血压未达标 51.7% 家测晨峰血压未达标 (BP135/85mmHg) 纳入日本 32家医院的 969例接受稳定降压药物治疗的门诊高血压患者，在接受诊室血压测量的同时，患者还在清晨和夜间通过自测血压的方法监测血压。诊室血压已达标患者 (BP 140/90mmHg) 422例诊室血压已达标(BP 140/90mmHg) 目前各国权威指南对晨峰血压的管理愈加重视 国外指南 指南对晨峰血压的管理 2014 JSH指南 1 在高血压的治疗中，应更为关注血压的变异模式 (非杓型、血压升高、和杓型 )，夜间血压、 清晨血压 和工作场所血压 2013 ESH/ESC高血压指南 2 ABPM记录还可获得其他信息，包括血压变异， 晨峰血压 ，血压负荷及动态动脉硬化指数 家测血压：为了进行诊断评估，应该至少连续 3-4天，最好连续 7天， 每天测量清晨和夜间血压 诊室外血压应被用于明确高血压的诊断 ，监测低血压发生，以及最大程度上预测 CV风险 (IIa B) 2013 ASH/ISH高血压指南 3 一天服用一次的长效药物优于短效药物 一天一次的药物可以在一天内任何时候服用，但 通常在清晨或睡前服用 ， 如果需服用多种药物，最好将其 分为清晨和夜间服用 1. Shimamoto K, et al. Hypertens Res. 2014 Apr;37(4):253-387. 2. Journal of Hypertension 2013, 31:1281-1357 3. Weber MA, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2013 Dec 17. doi: 10.1111/jch.12237. 固定复方制剂 是帮助更多患者达标的重要手段 中国高血压防治指南 2010. 中华心血管病杂志 . 2011, 39(7):579-616. 2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗，对血压 160/100mmHg、高于目标血压 20/10mmHg或高危及以上患者，起始即可采用小剂量 2种药物联合治疗或用 固定配比复方制剂 (FDC) FDC与随机组方的降压联合治疗相比，其优点是使用方便，可改善治疗的依从性及疗效，是 联合治疗的新趋势 。对 2或 3级高血压 或某些高危患者可作为初始治疗 的选择药物之一 指南推荐半衰期 24小时及以上的药物 是控制晨峰血压的重要手段 1. 中国高血压防治指南修订委员会 . 中华心血管病杂志 . 2011,39(7):579-616 2. 中华医学会心血管病学分会高血压学组 . 中华心血管病杂志 . 2014,42(9):721-725 2010中国高血压防治指南 1 尽可能使用给药 1次 /d而有 持续 24小时降压作用 的长效药物，以有效控制夜间血压与 晨峰血压 ，更有效预防心脑血管并发症发生 2014清晨血压管理的中国专家指导建议 2 使用 半衰期 24h及以上 ，真正长效每日 1次服用能够 控制 24h血压 的药物，避免因治疗方案选择不当导致的医源性清晨血压控制不佳 近年来，指南越来越强调和认可 ARB+利尿剂 为联合降压药物组合的优选方案 2010 2013 中国高血压防治指南 ESH/ESC 优选联合治疗方案： 二氢吡啶类 CCB+ARB 二氢吡啶类 CCB+ACEI ARB+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类 CCB+噻嗪类利尿剂 二氢吡啶类 CCB+受体阻滞剂 2014 ASH/ISH 优选联合治疗方案： CCB+ARB CCB+ACEI ARB+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 CCB+噻嗪类利尿剂 1. 中国高血压防治指南修订委员会 . 中华心血管病杂志 . 2011,39(7):579-616. 2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 3. James PA, et al. JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20. 优选联合治疗方案： CCB+ARB CCB+ACEI ARB+噻嗪类利尿剂 ACEI+噻嗪类利尿剂 CCB+噻嗪类利尿剂 各国高血压指南均强调，高血压管理应更为关注 强效、持久降压，更多心血管保护 高血压管理 1. 中国高血压防治指南 2010. 中华心血管病杂志 . 2011, 39(7):579-616. 2. Krause T, et al. BMJ. 2011;343:d4891. 3. Task Force Members, et al. Eur Heart J. 2013 Jul 5. Epub ahead of print. 4. Weber MA, et al. J Clin Hypertens(Greenwich). 2013 Dec 17. doi: 10.1111/jch.12237. 5. /article.aspx?articleid=1791497. 2010中国高血压 防治指南 1 2011NICE高血压 管理指南 2 2013ESH/ESC 欧洲高血压管理指南 3 2013ASH/ISH 高血压指南 4 JNC8指南 5 美嘉素 强效降压， 优于氯沙坦 50mg/氢氯噻嗪 12.5mg复方制剂 2项 PROBE 研究的汇总分析 - 1 8 . 5 *- 1 6 . 8- 1 4 . 0- 20- 15- 10- 50T 8 0 / H 1 2 . 5 T 4 0 / H 1 2 . 5 L 5 0 / H 1 2 . 5Ram CV. J Clin Hypertens (Greenwich).2004 Oct;6(10):569-77. 纳入 2项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点 (PROBE)研究的汇总分析，纳入 1402例轻中度原发性高血压患者，随机接受替米沙坦 /氢氯噻嗪 (40/12.5mg)、替米沙坦 /氢氯噻嗪 (80/12.5mg)或氯沙坦 /氢氯噻嗪 (50/12.5mg)治疗 6周，评估给药末 6小时的血压与基线相比的平均变化及诊室血压降幅 *P 0.001vs氯沙坦 50mg/HCTZ12.5mg 强效 美嘉素 强效降低各时间段血压优于氨氯地平联合氢氯噻嗪 氨氯地平 +氢氯噻嗪 替米沙坦 +氢氯噻嗪 * * * * * *P 0.05 vs.氨氯地平 +氢氯噻嗪 *P 0.001 vs.氨氯地平 +氢氯噻嗪 Neldam S, et al. Am J Geriatr Cardiol. 2006 May-Jun;15(3):151-60. 一项前瞻性、随机、开放标签、盲终点研究，纳入 1000例以收缩性高血压为主的年龄 60岁的高血压患者，随机接受替米沙坦 40-80mg治疗 8周，然后增加氢氯噻嗪治疗 6周，评价不同治疗方案对服药后各时间段血压的控制效果 强效 美嘉素 持久降压，比缬沙坦 160mg/氢氯噻嗪 12.5mg 更多降低晨峰血压 3.9mmHg SMOOTH研究：一项前瞻性、开放标签、随机化、盲终点试验。 840例轻至中重度肥胖 /超重合并 2型糖尿病高血压患者，随机给予替米沙坦 80mg，基线血压为 148.0/83.1mmHg和缬沙坦 160mg，基线血压为 147.8/83.3mmHg治疗 4周，继而分别改为替米沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg和缬沙坦 160mg/氢氯噻嗪 12.5mg治疗 6周，评估治疗 10周后动态血压变化 *患者每日清晨服药，服药后 24小时的最末 6小时血压即第二日晨峰血压 Sharma, et al. Cardiovasc Diabetol. 2007; 6:28. 持久 收缩压自基线降低幅度(mmHg)-25-20-15-10-502 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24给药后时间 (小时 ) 缬沙坦 160mg/氢氯噻嗪 12.5mg (n=412) 替米沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg (n=428) P 0.0001 P=0.002 3.9mmHg 美嘉素 持久降压，比氯沙坦钾 50mg/氢氯噻嗪 12.5mg 更多降低晨峰血压 4mmHg ARB FDC研究：一项前瞻性、开放标签、随机化、为期 6周的盲终点试验。共有 805名轻到中度高血压患者入选，随机给予替米沙坦 40-80mg/氢氯噻嗪 12.5mg，基线血压为 151.3/94.0mmHg或氯沙坦钾50mg/氢氯噻嗪 12.5mg，基线血压为 150.4/93.8mmHg。治疗 6周后，评估 24小时动态血压的平均变化。两组不良反应发生率相似，且耐受性均良好。 *患者每日清晨服药，服药后 24小时的最末 6小时血压即第二日晨峰血压 Neutel JM, et al. Hypertens Res. 2005; 28: 555563 持久 收缩压自基线降低幅度(mmHg)-26-24-22-20-18-16-14-12-10-82 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24给药后时间 (小时 ) 4mmHg P=0.0004 P=0.006 氯沙坦钾 50mg/氢氯噻嗪 12.5mg (n=320) 替米沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg (n=167) 美嘉素 持久降压，比奥美沙坦 20mg/氢氯噻嗪 12.5mg 更多降低 24小时血压 2mmHg 一项前瞻性、随机开放盲法终点平行对照研究，共纳入 145例中度高血压患者。在经过 2周洗脱期后，126例受试者随机接受奥美沙坦或替米沙坦单药治疗 8周，奥美沙坦组 52例受试者和替米沙坦组 49例受试者降压疗效不理想，均补充给予 12.5mg氢氯噻嗪进行联合治疗。分别比较 2组单药治疗和联合氢氯噻嗪治疗时的动态血压和诊室血压。研究结果显示，替米沙坦单药治疗或联合 HCTZ治疗降压效果优于奥美沙坦 20mg单药治疗或联合 HCTZ治疗 Fogari R, et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2008 Feb;69(1):1-15. 持久 -18.8 -21.5* -25-20-15-10-50*P 0.05 24小时收缩压降幅(mmHg)奥美沙坦 20mg/氢氯噻嗪 12.5mg (n=52) 替米沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg (n=49) SUEGE2研究显示，美嘉素 显著提高晨峰血压控制率 5 . 5 % 5 . 4 %6 3 . 5 % 6 3 . 8 %010203040506070接受过降压治疗 ( n = 2 0 1 7 ) 未接受过降压治疗 ( n = 2 2 1 )治疗前治疗后接受美嘉素 治疗 8周后血压控制率 血压控制率(%)入选诊室血压 140mmHg/ 90mmHg且经动态血压监测获得血压记录 (基线值 )的患者 863例，接受替米沙坦 40mg或 80mg单药治疗或与氢氯噻嗪 12.5mg联合治疗，随访 8周，评估诊室及动态血压降幅 Parati G, et al.Hypertens Res. 2013 ; 36(4):322-7. 1 3 . 1 %1 0 . 6 %5 1 . 1 %5 3 . 7 %0102030405060接受过降压治疗 ( n = 3 0 0 5 ) 未接受过降压治疗 ( n = 9 7 7 )治疗前治疗后诊室血压 ( 140/90mmHg) P 0.0001vs 治疗前 晨峰血压 ( 135/85mmHg) 持久 美嘉素 内含足剂量的半衰期长达 24小时的 ARB-替米沙坦，是强效持久降压的保证 Burnier, Brunner. Lancet 2000;355:637645 0 5 10 15 20 25 30替米沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 缬沙坦 6 6-9 9 13 11-15 24 血浆半衰期 (小时 ) 半衰期长达 24小时 替米沙坦 80mg 美嘉素 氯沙坦钾 50/100mg 氯沙坦钾氢氯噻嗪片 缬沙坦 80mg 缬沙坦氢氯 噻嗪片 厄贝沙坦 150/300mg 厄贝沙坦氢氯噻嗪片 奥美沙坦酯 20mg 奥美沙坦酯氢氯噻嗪片 + 氢氯噻嗪 12.5mg 美嘉素 强效持久降压 是否能使患者获得硬终点获益 ？ ONTARGET研究提供充足的循证证据 ONTARGET研究： 替米沙坦减少心血管事件 与雷米普利相当 ONTARGET研究为随机化双盲多中心研究。纳入 25620例冠心病、脑血管病、外周血管疾病或伴靶器官损伤的有糖尿病病史的心血管病高危患者，其中高血压患者 17498例，冠心病患者 19702例 随机接受雷米普利 (10mg/d,n=8576)、替米沙坦 (80mg/d, n=8542)、或二者联合 (n=8502)治疗，中位随访时间为 56个月。 研究证实，替米沙坦具有与雷米普利同样的心血管保护效果 ONTARGET Investigators, et al.N Engl J Med. 2008;358(15):1547-59 P值用于非劣效性分析比较 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 主要复合终点 心血管死亡、心梗、卒中，因心衰而住院 次要终点 (HOPE研究主要复合终点 ) 心血管死亡、心梗、卒中 P值 0.003 0.001 替米沙坦更优 雷米普利更优 保护 基于 ONTARGET研究的结果，美嘉素 主要成分替米沙坦在 2011年在中国获批 降低心血管风险 的新适应症。 美卡素 说明书、氯沙坦钾片说明书、厄贝沙坦说明书、奥美沙坦说明书、缬沙坦说明书、坎地沙坦说明书 . 氯沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 缬沙坦 坎地