PPI安全性问题

,郭璟静河北北方学院附属第二医院,PPI安全性问题,医学伦理学的基本原则,希波克拉底（约前460前377）,首先，以不伤害为原则,Primum non nocer（希腊文）,PPI的时代,20世纪末是PPI的时代1988年奥美拉唑诞生相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑 全球最常用的处方药之一2010年，全美PPI销售额达139亿美元 ，高居药物销售额第三位,PPI发展史,PPI,PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂为苯并咪唑类衍生物。能迅速穿过胃壁细胞膜，聚积在强酸性分泌小管中，转化为次磺酰胺类化合物，与H+/K+-ATP酶的巯基共价结合，形成二硫键，使质子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的胃酸分泌。,PPI,PPIs即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。,PPI抑酸优势,消化性溃疡（PU）胃食管反流病(GERD)胃泌素瘤所致多发性溃疡非类固醇类抗炎药引起的溃疡长期H2RA治疗耐受的溃疡,PPI抑酸优势,与组胺2受体拮抗剂（H2RA）相比，PPI的抑酸作用更强 PPI能刺激胃窦G细胞释放大量胃泌素而提高胃黏膜血流，促进溃疡愈合,PPI持续用药无耐受性,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64,Median Time (%)pH4,p4时间下降到50左右，而第三天更低达40。显示其耐药性的产生及延续。而洛赛克非旦无耐药性，其抑酸作用还随时间呈累积上升的趋势。,PPI应用的风险,研究显示，在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%不符合其所在国家的用药标准 美国旧金山公共卫生部研究认为，美国2/3 PPI 处方不合理,PPI应用的风险,PPI应用安全性 PPI过度应用PPI与其他药物相互作用PPI与酸相关疾病：治病亦致病？,PPI应用安全性more may be risky,药物本身不良反应机体感染 钙吸收减少与骨折 维生素和铁的吸收减少 高胃泌素血症,夜间酸突破（NAB）心脏安全性,2013 美国GERD指南：全面评估PPI安全性问题,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,骨折风险,肠道感染,社区获得性肺炎,药物相互作用（氯吡格雷）,PPI治疗与骨折风险,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,推荐意见,强烈推荐,中级别证据,迄今最长时间随访：PPI治疗与骨质疏松无关,Targownik LE, et al. Gastroenterology 2010 ; 138 : 896 904,应用加拿大马尼托巴省骨密度数据库（Manitoba Bone Mineral Density Database）进行的研究：髋部或腰椎骨质疏松的患者（T-score 2.5）与骨密度（BMD）正常的人群（ T-score 1.0 ）按1:3 配对。,多因素Logistic回归分析,PPI标准剂量的定义：奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑（20mg）、兰索拉唑（30mg）、泮托拉唑（40mg）调整的混杂因素包括：其他疾病（如心血管病、高血压等）、骨质疏松相关的骨折、体重指数、经济水平等,2010研究：只有合并至少1项危险因素的患者，PPI治疗增加髋骨骨折风险,Corley DA, et al. Gastroenterology 2010 ; 139 : 93 101,病例对照研究：1995年-2007年9月美国Kaiser Permanente, Northern California (KPNC)综合性卫生保健系统中的33752名髋部/股骨患者，同时匹配130471名无骨折的对照者。,至少2年PPI治疗与髋骨骨折的关系：合并1项危险因素： OR 1.25 (95% CI 1.16-1.35)不合并危险因素： OR 0.66 (95% CI 0.38-1.12) 交互作用P值=0.02,增加髋骨骨折的危险因素包括：,文献报道，长期(1年)特别是高剂量使用PPI，会增加骨质疏松发生的危险，且与药物剂量和疗程呈正相关，PPI治疗5年会使骨质疏松发生的危险性增加162倍，7年会使骨质疏松性髋关节骨折的危险增加455倍，而612个月的PPI治疗会增加患骨质疏松和骨折的危险。这可能与PPI抑制胃酸使钙吸收减少有关，建议有髋骨骨折风险的患者慎用或使用最低有效剂量的PPI，尤其老年患者还应补充足量钙和维生素D。,PPI治疗与肠道感染,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,推荐意见,强烈推荐,中级别证据,2011系统性回顾：PPI治疗增加肠道感染风险,Bavishi C, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 1269-1281,检索PubMed、OVID Medline数据库，评估PPI治疗与肠道致病菌感染的相关性,临床实践中的注意事项,Sheen E, et al. Dig Dis Sci 2011 ; 56 : 931 950,斯坦福大学医学院胃肠与肝病科,对免疫功能缺陷或有慢性基础病的住院患者，应权衡长期PPI治疗的获益风险。 当患者有致命性的肠道感染，而没有需要紧急抑酸治疗的适应症时，应中断PPI治疗。,PPI治疗与社区获得性肺炎,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,推荐意见,有条件推荐,中级别证据,多项研究显示：只有短期应用PPI，增加社区获得性肺炎的风险，而长期治疗不增加,1. Johnstone J, et al. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1165-1177; 2. Hermos JA, et al. Clin Infect Dis 2012;54:33-42,2010年一项Meta分析：包括6项嵌入式病例对照研究，评估成人中PPI治疗与社区获得性肺炎（CAP）的关系1,新处方PPI患者的CAP风险,长期PPI治疗患者的CAP风险,OR 1.92 (95% CI 1.40-2.63),OR 1.11 (95% CI 0.90-1.38),另一项研究中：PPI治疗1-15天的患者与治疗181天的患者相比，CAP风险有增高趋势，调整OR 1.25 (95% CI 0.91-1.71)2,临床实践中的注意事项,Sheen E, et al. Dig Dis Sci 2011 ; 56 : 931 950,斯坦福大学医学院胃肠与肝病科,即使肺部疾病患者，只要有治疗适应症，均应给予PPI治疗 免疫抑制、老龄、吸烟、COPD，或有其他社区获得性肺炎危险因素的患者，应每年接种流感疫苗。,PPI致呼吸系统疾病罕见。兰索拉唑偶会产生咽炎、鼻炎、咳嗽、流感样症状。中国实用医药孙彩青等报道了1例十二指肠球部溃疡患者服用OME 2 d后开始出现咳嗽，并逐日加重，呈阵发性剧烈干咳，夜间明显伴少量白色黏痰，4 d后还伴有哮喘，给予抗生素治疗未见好转，停OME6 d后，咳嗽停止。,PPI与氯吡格雷的相互作用,PPI与氯吡格雷：理论上的“黄金搭档”,1. Khalique SC, et al. Cardiol Rev. 2009;17:198-200; 2. Sung JJ, et al. Gut. 2011;60:1170-1177; 3. Bhatt DL, et al. Circulation. 2008;118:1894-1909,质子泵抑制剂,阿司匹林,氯吡格雷,阿司匹林,氯吡格雷,降低上消化道出血风险,2008美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)及美国心脏学会(AHA) 降低抗血小板药物和NSAID治疗胃肠道风险的专家共识3： PPI可降低所有接受抗血小板治疗患者的胃肠道风险；所有接受双抗（阿司匹林和氯吡格雷）治疗的患者均应常规给予PPI治疗,对于心内科急性冠脉综合征（ACS，acute coronary syndrome）患者，阿司匹林和氯吡格雷常常同时用于冠心病的二级预防，但这两种抗血小板药的联用也会增加上消化道出血风险；所以，在2009年“氯吡格雷风波”出现之前，心内科医生常常联合质子泵抑制剂，以降低上消化道出血风险。理论上，PPI和氯吡格雷应该是“黄金搭档”。在此背景下，2008 美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国胃肠病学会(ACG)及美国心脏学会(AHA) 联合制定了“降低抗血小板药物和NSAID治疗胃肠道风险的专家共识”，对于PPI与氯吡格雷的联合使用做出了积极推荐：PPI可降低所有接受抗血小板治疗患者的胃肠道风险；所有接受双抗（阿司匹林和氯吡格雷）治疗的患者均应常规给予PPI治疗。,2009年：PPI与氯吡格雷风波,Ho PM, et al. JAMA 2009;301(9):937-944,Juurlink DN, et al. CanadianMedical Association Journal 2009;180(7):713-718,Sibbing D, et al. Thromb Haemost 2009;101:714 -719,回顾性观察性研究，而不是随机对照研究,以实验室指标为终点的研究,JAMA的一项回顾性研究显示PPI与氯吡格雷联用与单用氯吡格雷相比，ACS出院后不良风险会增加，表明PPI会使氯吡格雷的作用减弱。另一项发表在加拿大医学会杂志的回顾性研究显示，接受氯吡格雷治疗急性心肌梗死患者中，同时使用质子泵抑制剂泮托拉唑的患者氯吡格雷的效果会减弱，增加了心肌梗死的风险。,一项以实验室指标为终点的研究，探讨不同PPI(泮托拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑)对氯吡格雷治疗前冠状动脉支架置入术患者的血小板反应。研究发现奥美拉唑联用氯吡格雷对后者的抗血小板作用具有减弱效果，而泮托拉唑和埃索美拉唑无明显影响。值得注意的是，这些研究均非随机对照研究，前两个是回顾性观察性研究，第三个是以实验室指标为终点的研究。如果需要得到明确的结论，需要有更强的随机对照研究。,Conclusions: There was no apparent cardiovascular interaction between clopidogrel and omeprazole.,Bhatt DL, et al. N Engl J Med 2010;363:1909-1917,Conclusions: The current findings do not support the need to avoid concomitant use of PPIs, when clinically indicated, in patients receiving clopidogrel or prasugrel.,O Donoghue ML, et al. Lancet 2009;374 :989-997,Conclusions: In patients using concomitant clopidogrel and PPI therapy, the risk of adverse cardiac outcomes was 0% based on data from well-controlled randomized trials.,Gerson LB, et al. Dig Dis Sci 2012;57:1304-1313,Conclusions: The results from our meta-analysis of clinical outcome studies do not support the notion that individual PPIs confer differential risks for adverse cardiovascular events in patients receiving clopidogrel.,Kwok CS, et al. Int J Cardiol 2013 (in press),随后的前瞻性研究和荟萃分析显示并无显著相关,前瞻性随机对照研究,荟萃分析,在此背景下，后续进行了一系列的前瞻性研究和荟萃分析，结果几乎都显示：PPI联用氯吡格雷，并未增加心血管病风险。,2010年一项发表在NEJM的前瞻性试验，研究双联抗血小板治疗中，氯吡格雷与奥美拉唑合用或与安慰剂合用时的复合作用，原发性胃肠道的终点是显性或隐性复合出血、十二指肠溃疡或糜烂、梗阻、穿孔，心血管主要终点是复合心血管死亡、非致命性心肌梗死、血管重建、卒中。研究显示氯吡格雷和奥美拉唑对心血管没有明显的交互作用。,2009年发表在Lancet的两项随机试验分析临床中使用氯吡格雷和普拉格雷联合或不联合质子泵抑制剂的药效反应。principle-timi 试验，主要结果是评估6小时血小板聚集的抑制作用；在TRITON-TIMI38试验中，主要终点是复合心血管死亡，心肌梗死、卒中。用多变量Cox模型倾向评分来评估PPI使用与临床终点的关系。本研究显示，临床上接受氯吡格雷或普拉格雷治疗的病人，无需避免PPI的使用。,2012年的一项荟萃分析，回顾了26项研究共1024篇文献（16篇已发表文献，纳入复合标准的10篇），主要分析基于明确的血管终点：包括所有原因的死亡率、心血管死亡、心肌梗死或中风。次要分析也纳入可能的心脏事件，其中包括再住院心脏病、血管重建。基于严格的随机对照试验结果显示：患者同时使用氯吡格雷和PPI治疗，心脏不良事件的风险为0%。,最后一项研究收集了截止2011年12月收录在MEDLINE, EMBASE and Cochrane中的随机和非随机试验，对患者接受氯吡格雷与PPI所导致的不良心血管事件进行了随机效应荟萃分析，使用L2统计评估异质性。分析结果显示PPI对使用氯吡格雷患者心血管风险增加上缺乏一致的证据，不能够确切的说PPI与氯吡格雷联用增加心血管风险。,PPI与氯吡格雷相互作用的药代动力学基础,Khalique SC, et al. Cardiol Rev. 2009;17:198-200,Tantry US, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:365-80.,质子泵抑制剂,PPI与氯吡格雷的相互作用：其他影响因素,Fernando H, et al. Thromb Haemost. 2011;105:933-44.,Tantry US, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:365-80.,质子泵抑制剂,药物与氯吡格雷的相互作用：非PPI独有,2003;107:32-37,2008;52(19):1557-1563,注：阿托伐他汀经P450 (CYP) 3A4代谢,循证医学时代：从理论到实践，证据是试金石,/ebm/2100.htm,系统评价和荟萃分析,基础研究和中间指标研究：为临床终点研究提供假说临床终点研究（特别是RCT和Meta分析）：临床决策的基础,Katz PO, et al. Am J Gastroenterol 2013;108(3):308-328,2013 美国GERD指南：推荐意见,强烈推荐,高级别证据,临床实践中的注意事项,对于每例患者，均需谨慎地权衡利弊，评估其心血管获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要在应用抗血小板的同时预防性应用PPI。胃肠道出血的高危人群包括：曾有胃肠道出血史、高龄、同时接受抗凝剂、类固醇类抗炎药或NSAID（包括阿司匹林）治疗、以及幽门螺杆菌感染者。存在上述多种危险因素者的胃肠道出血危险可进一步增高。,Abraham NS, et al. Circulation. 2010;122:2619-2633,PPI应用致消化系统不良反应（ADR）,胃肠道反应胃肠道反应是PPI最常见的ADR，主要表现为腹痛、腹泻、腹胀、便秘、恶心、呕吐等，发生率为14，一般无需停药或停药后可自行缓解，个别严重者需对症治疗。据文献报道，兰索拉唑引起的腹泻较为突出，PTZ次之，腹泻的原因可能是PPI抑制了结肠泵，使结肠pH值升高，进而影响胆盐的溶解性，导致腹泻。,肝损害,PPI主要通过肝脏P450酶系统代谢，对肝脏有一定的毒性。轻者表现血清AST、ALT、胆红素等一过性升高，停药后可恢复，严重的可引起急性暴发性肝炎。据国外报道，服用OME后，人P450LA2免疫活性蛋白及P450LAl酶的活性显著增高，可引发严重暴发性肝衰竭。,胃嗜铬细胞增生和类瘤的形成,长期服用PPI可抑制胃酸分泌，致胃内细菌过度生长，促进胃内亚硝酸盐合成和胃泌素升高，引起胃嗜铬细胞增生和类瘤的形成。建议长期服用者，每年进行胃镜检查一次，防止类瘤形成,过敏反应,使用PPI可出现多种过敏症状，常见有皮疹、红斑及全身瘙痒，少见荨麻疹、疱疹及皮肤过敏性水肿，严重的可引起急性弥漫性表皮坏死及过敏性休克。,自身免疫性疾病,PPI长期使用可能改变某些激素水平，诱导包括自身免疫性抗体在内的蛋白质合成，可能导致多关节炎、自身免疫综合征等。有文献报道l例62岁患家族性包涵体肌病伴严重反流性食管炎的男性，每天服OME 20 mg，2周后诱发红斑狼疮综合征。,中枢神经症状,服用PPI后少数患者出现头疼、头晕、耳鸣、乏力、嗜睡、失眠、焦虑、抑郁、指端麻木等症状，严重者引发共济失调、神经精神错乱(发生率约1)。由于OME和RPZ（雷贝拉唑）易使人产生幻觉，PPI被列入最易引发幻觉的十类药物之一。,视力损害,PPI中RPZ致视力障碍发生率最高，OME次之，轻者视力下降、视物模糊、视野缩小等，停药可自行恢复，严重者可能出现不可逆转的失明。研究者认为，PPI因抑制H+一k+一ATP酶，降低细胞内pH值，导致视网膜血管收缩或萎缩，进而影响视力，严重可致盲。20世纪90年代德国布莱梅监控中心收到过9例与PPI有关的视力损伤病例，其中4例致盲。,泌尿系统,研究者认为，PPI所致急性间质性肾炎(AIN)是PPI的类反应，发病可能与特异性细胞免疫介导的反应有关，与用药剂量、患者年龄、性别无关。其损害肾脏主要表现在腰部不适、发热、嗜睡、血肌酐及尿素氮升高、血尿、蛋白尿和尿闭，严重的引起AIN，最后导致急性肾衰竭。据雷招宝等不完全统计，到目前为止国外文献报道总病例数不会少于250例，而国内PPI致AIN的报告仅6例，其中OME所致AIN最多，至少200例。PPI所致的AIN虽然罕见，但后果很严重，约13的急性肾功能损伤是源于急性间质性肾炎。临床应用PPI一旦出现上述症状或体征，应立即停药观察。,运动系统,PPI可诱发各类肌病包括肌无力、肌痛、肌炎、多肌炎等，甚至出现严重的横纹肌溶解，尤其与他汀类药联用更易发生。David等人的统计分析结果显示：868例肌病病人中有292例与PPI有关，其中OMEl68例，PTZ_55例，ES025例，兰索拉唑23例，RPZ21例。PTZ及ESO分别引起肌酸磷酸激酶(CPK)升高23例、7例，肌无力14例、7例，横纹肌溶解症12例、8例，肌病2例、2例，肌炎3例、l例和多肌炎l例、0例。292例肌病(排除肌痛)中有69例停用PPI后，病情恢复；15例再次用药肌病再现；1例在不同阶段分别服用兰索拉唑、ESO和RPZ后，均出现肌痛和肌无力症状；,血液系统,主要表现为溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少、粒细胞缺乏和全血细胞减少症。李旭梅等报道1例30岁男患者静滴OME 40 mg+NS 100 mld，2 d后出现白细胞、中性粒细胞均不同程度进行性下降，停用OME，给予升白细胞药物治疗后均逐步恢复正常。曾忠荣等121报道100例使用注射用PTZ的患者，白细胞、粒细胞减少发生率为15，。因此，使用PPI时一定要定期进行血常规检查，如出现上述症状，及时停药，进行对症治疗。,低镁血症,临床2006年就认识到PPI治疗1年内即可引起低镁血症，似乎也属于PPI的类反应之一。2011年3月2日，美国食品和药品管理局(FDA)向公众发布信息，警示如长期使用PPI可导致血液中镁含量降低，引起低镁血症。轻者表现恶心、呕吐、厌食及神经衰弱，严重时常发生如纤维颤动、共济失调、抽搐和强直、眼球震颤、反射亢进等神经肌肉及行为异常；同时，Hoom等研究显示严重的低镁血症可伴低血钙、低血钾等。因此，患者在使用PPI治疗时出现难以解释的低镁血症、低血钙、低血钾或相关症状时，应警惕PPI引起的ADR。,此外尚有OME致口腔溃疡、严重脱发、消化道出血、急性尿潴留、发热、关节痛，及PTZ致急性胰腺炎、脱发等罕见报道。,PPI应用安全性的不同意见1,研究方法也并非完全严格的随机、双盲、安慰剂对照研究关于PPI对钙吸收影响的研究，所选择的是4070岁妇女，而这部分人群的本身生理原因就会导致钙吸收减少,PPI应用安全性的不同意见2P