新版GMP实验室认证检查

GMP实验室认证现场检查,2,内容介绍,药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，特别是新版GMP 2011.3.1颁布以后，检查员必须讲究检查方法和技巧，在充分理解新版规范的实质，提高现场检查效率和检查质量。同时企业更要学习领会新规范的根本要素，积极准备新标的实施。,下面结合本人的一些认证实践，介绍一些近几年国内外 参观检查经验，同时和大家一起探讨一些实验室的现场检查的方法和技巧。,质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点检查依据检查的技巧与案例分析,5,产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致,符合性质量它以“符合”现行标准的程度作为衡量依据 适用性质量 它是以适合顾客需要的程度作为衡量的依据 ISO的定义质量是组固有特性满足要求的程度 ICH的定义International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 应符合患者、健康专家、监管部门（包括符合批准的法规文件）和其他内部外部客户的需求,7,质量的定义,安全防止污染和交叉污染符合标准有效符合标准临床效果可控合法,8,药品质量,质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点检查依据检查的技巧与案例分析,9,今天的内容,上海万逸医药科技有限公司,10,实验室的基本流程,样品测试物料:原料、辅料、包装材料中控样品产品环境监测样品验证样品稳定性试验样品临床样品,11,实验室的工作内容,实验室也是车间！,监控人员监督测试流程被有效实施和管理对实验室流程实施有效管理定义职责、方法和计划批准偏差、计划、方法规程和设施规程确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系,12,实验室人员职责,管理人员监督实验室流程被有效实施和管理制定样品接收规程确保试剂、标准品和设备的使用和控制制定实验结果的评估批准规程评估批准实验结果决定实验多余样品的处置,13,实验室人员职责,操作人员确保实验条件按操作规程操作报告不合格及异常情况保留样品、试液和标样直至实验结果被批准报告所有实验结果，并保留所有实验数据,14,实验室人员职责,准确度精密度误差偏差,15,术语,测量结果与测量真值之间一致的程度准确度的高低常以误差的大小来衡量。即误差越小，准确度越高；误差越大，准确度越低。,16,准确度,准确度,17,在相同条件下n次重复测定结果彼此相符合的程度。精密度的大小用偏差表示，偏差越小说明精密度越高。,18,精密度,精密度,19,测量误差（绝对误差）测量结果减去被测量的真值所得的差相对误差测量误差除以被测量的真值所得的商,20,误差,随机误差测量结果与在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值之差（多次测量可以减少随机误差）系统误差在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值与被测量的真值之差，称为系统误差,21,误差,标准偏差相对标准偏差,22,偏差,质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点检查依据检查的技巧与案例分析,23,今天的内容,人检验员、实验室管理人员机检验设备物试剂、溶剂、标准（对照）品、培养基、容器具（试管、滴定管等）法标准、操作规程、记录环实验条件 行 行动 实施,24,检验的要素,主观因素检验人员客观因素供试品环境设施、设备试剂（包括：标准品、对照品、试液、滴定液、培养基等）操作程序,26,影响因素,法规药品管理法及相关法规药品生产质量管理规范及评定标准中国药典等相关标准中国药典凡例和附录中的相关规定企业标准 行业标准 食品标准 化学标准 等,27,相关法规要求,第二十四条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。药品生产质量管理规范,28,人员,质量检验人员基本素质实事求是、认真负责的工作态度基础理论知识实际操作技能人员的GMP意识 管理意识,29,人员,基础理论知识分析方法的基本原理化学分析光谱分析色谱分析误差概念药品检验的一般规则药典凡例药典附录,30,人员,实际操作技能基本技能实验室设施、设备使用滴定管、移液管的使用HPLC、GC、UV、IR等实验室设施、设备清洁、保养玻璃器皿的清洁仪器的保养熟练技巧,31,人员,认识理解掌握,32,检验的基本规则,33,“凡例”是解释和正确使用中华人民共和国药典进行质量检定的基本指导原则，并把与正文、附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明。“凡例”中的有关规定同样具有法定的约束力。,34,药典凡例,试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数码表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g,系指称取重量可为0.06-0.14g;称 取“2g,系指称取重量可为1.5-2.5g;称取“2.0g,系指称取重量可为1.95-2.05g;称 取2.00g，系指称取重量可为1.995-2.005g。规定“精密称定”时，系指称取重量应 准确至所取重量的千分之一；,35,“凡例”中“精确度”部分内容,规定“称定”时，系指称取重量应准确至所取重量的百分 之一；规定“精密量取”时，系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管 的精度要求；规定“量取”时，系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。取 用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的10。,理论培训操作技能培训培养检验人员对潜在问题的敏感性出现问题的协调机制 协调能力 协调效果,37,培训,理论考核实际操作能力的考核针对具体产品的检验方法进行考核检验人员的GMP意识 管理意识,38,考核,某液体制剂采用HPLC测定含量配制空白溶液、精密加入至标示量范围内的原料药，作为测试样品（被考核人员不知道具体的含量）由被考核人员按照规程进行测定。根据测试结果与样品实际浓度进行比较，评价被考核人员的能力。每一类的测试均应分别进行测试，考核,39,举例（盲样考核）,实验环境控制温度试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影 响者，除另有规定外，应以252为准 湿度对设备和试验有显著影响时应适当控制实验室湿度,40,实验设施、设备,目的可靠追溯,41,实验设施、设备,确认校准记录维护使用记录,42,管理基本要求,定期校准使用前确认天平按照仪器规定进行自校和外校相关仪器的配套设备的性能确认【天平的打印机 色谱的处理机】,43,检验设备的校准,为了保证测量设备准确可靠,44,校准的目的,紫外分光光度计：除应定期对所用的仪器进行全面校正检定外，还应于测定前校正测定波长 波长校准吸收度杂散光红外分光光度计：用聚苯 乙烯薄膜(厚度约为0.05mm)校正仪器,45,药典对部分设备校验规定,上海万逸医药科技有限公司,46,47,用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.04mm)校正仪器，绘制其光谱，用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1处的吸收峰对仪器的波数进行校正。傅里叶变换红外光谱仪在3000cm-1附近的波数误差应不大于5cm-1以内，在1000cm-1附近的波数误差应不大于1cm-1。仪器的分辨率要求在31102850cm-1范围内应能清晰地分辨出7个峰，峰2851cm-1与谷2870cm-1吸收带的分辨深度不小于18透光率，峰1583cm-1与谷1589cm-1吸收带的分辨深度不小于12透光率。仪器的标称分辨率，除另有规定外，应不低于2cm-1。,溶出度仪除仪器的机械性能应符合规定外，还应使用校正片校正仪器，按照校正片说明书进行操作，试验结果应符合校正片的规定色谱仪系统适应性理论塔板数分离度重复性,48,药典对部分设备校验规定,目的追溯OOS调查控制检验工作防止不按规定进行复试的行为提高工作效率,上海万逸医药科技有限公司,49,样品管理,登记编号检查保存留样分发,50,样品管理,？,目的追溯性有效性,51,试剂管理,选用适宜的试剂配制记录试剂名称试剂批号配制过程配制量标签内容完整储存条件和使用期限,52,管理基本要求,标定滴定液用基准试剂； 制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者， 则应采用基准试剂； 制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯或分析纯试剂； 制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。 药典“附录”规定,53,试剂选用原则,参照药典附录的规定,54,试液的储存条件和使用期限,记录目的追溯真实地、完整地反映检验过程提示,55,检验记录,如何真实、完整地反映过程？6801批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。6802批生产记录应保持整洁、不得撕毁和任意涂改；更改时，应在更改处签名，并使原数据仍可辨认。,56,检验记录,原始真实完整可追溯,57,管理目标,控制收发记录编号，计数发放加强内部监管,58,关键点,降低发生差错概率的有效手段检验人的职责复核人的职责、资质审核人的职责、资质关键认真负责,59,检验、复核、审核制度,记录、数据完整、真实公式正确计算准确偏差符合要求过程规范运用标准正确,60,复核、审核要点,及时准确,61,报告系统,质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点检查依据检查的技巧与案例分析,今天的内容,我们要确认企业实验室的能力能会不会力做不做综合效果,检查的着眼点,符合性一致性真实性,检查的目的？,检验是生产工艺的一个组成部分检验结果是生产工艺的反馈通过检验以确认生产过程是否存在可测量的偏差,65,检验与生产工艺的关系,上海万逸医药科技有限公司,66,质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点检查依据检查的技巧与案例分析,67,今天的内容,法规药品管理法及相关法规药品生产质量管理规范2010版 评定标准 审计模板中国药典等相关标准中国药典凡例和附录中的相关规定,68,检查依据,第24条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。第25条 高污染风险区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）工作的人员应接受专门的培训。第26条 在培训过程中，应特别注重质量保证概念的理解和施实。,69,GMP对于实验室的有关要求-人员,第64条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也应彼此分开。 第65条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。第66条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。 第67条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。 第68条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。,70,GMP对于实验室的有关要求-设施,第三十五条 用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。第三十七条 生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。,71,GMP对于实验室的有关要求-设备,第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,72,GMP对于实验室的有关要求-验证,第六十三条 产品质量管理文件主要有：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录。,73,GMP对于实验室的有关要求-文件,批检验记录,上海万逸医药科技有限公司,74,新版GMP第二百二十三条 5.检验记录至少应包括以下内容：(1)物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；(2)依据的质量标准和检验操作规程；(3)检验所用的仪器或设备的型号和编号；(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；(5)检验所用动物的相关信息；(6)检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；(7)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；(8)检验日期；(9)检验人员的签名和日期；(10)检验、计算复核人员的签名和日期。,第七十四条 药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。质量管理部门应配备一定数量的质量管理和检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。,75,GMP对于实验室的有关要求-质量管理,第七十五条 质量管理部门的主要职责：制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；决定物料和中间产品的使用；审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；审核不合格品处理程序；对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；制定质量管理和检验人员的职责。,76,GMP对于实验室的有关要求-质量管理,制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；,上海万逸医药科技有限公司,77,第二百六十条 试剂、试液、培养基和检定菌试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。,5,应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。6,检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。7,检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间