T790检测的思考

T790检测的思考,指南推荐：一代TKI耐药后应进行T790M检测，指导后续治疗,NCCN NSCLC_2017 V4,一线EGFR-TKI耐药后，T790M检测的思考,出现症状再检测,？,出现时间,T790M耐药检测的时机,ASPIRATION研究：T790M状态不明，影像学进展后继续TKI可延长PFS,RECIST PD后持续厄洛替尼治疗 可将PFS延长3.1月，没有出现新的不良事件,Park K, et al. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12.,接受进展后厄洛替尼治疗的患者(n=93)PFS1为11.0月；PFS2较PFS1延长3.1月,出现时间,既往缺乏三代TKI证据背景下，而提出的不同进展模式。三代TKI疗效已被验证，临床管理应该有变化？,T790M耐药检测的时机,出现时间,影像学进展即及时检测,？,T790M耐药检测的时机,目前EGFR-TKI 耐药标准,Jackman D, et al. J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):357-60.,以影像学为标准评判耐药,IMPRESS研究,Soria JC, et al. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8.Soria JC, et al. 2015 WCLC Oral17.08.,IMPRESS研究,在EGFR突变一线吉非替尼耐药后的患者中，化疗联合吉非替尼组与化疗组的PFS并无显著差异,IMPRESST790M突变状态影响PFS,Tony Mok, et al. 2015 WCLC Oral 17.08.,T790M突变阴性患者,T790M突变阳性患者,Jean-Charles Soria, et al. 2016 ESMO 1201O.,IMPRESS研究 T790M突变亚组的OS,直至发生疾病客观进展每6周进行一次疗效评价评价标准:RECIST 1.1, 交叉 接受铂类+培美曲塞的患者可在疾病进展后交叉至泰瑞沙组（开放性）,现有临床研究大多以影像学为标准评判耐药,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3研究设计,以影像学为标准评判耐药,入组标准18岁（日本 20岁）局部进展或转移性NSCLC一线EGFR-TKI治疗后进展进展后组织活检并中心确认T790M突变（采用cobas EGFR突变检测）WHO 评分0或1进展后没有接受其他治疗一线EGFR-TKI治疗前6个月内没有接受辅助或新辅助化疗允许稳定的无症状脑转移,R2:1,奥希替尼（n=279)80mg po.QD,铂类-培美曲塞（n=140）培美曲塞 500mg/m2+ 卡铂 AUC 5或 顺铂 75mg/m2 q3w 最多6个周期可选培美曲塞维持治疗,主要终点：PFS （研究者评估RECISTv 1.1)次要终点OSORRDORDCR肿瘤缩小独立评估委员会（BICR）评估 PFS安全和毒性,选择交叉补充：允许化疗组在BICR确诊进展后揭盲到奥希替尼组接受治疗,出现时间,似乎是目前金标准,T790M耐药检测的时机,越早检测越好,？,出现时间,T790M耐药检测的时机,PD前后血浆T790M的动态监测实时性、前瞻性,临床PD发现时间,T790M中位发现时间,Zheng D, et al. Scientific Reports(2015).,T790M检出中位时间：临床PD出现前2个月,9位EGFRm晚期NSCLC患者，一线厄洛替尼治疗直至PD（RECIST）9位患者的血浆EGFRm在治疗后降低8位患者出现血浆EGFRm完全消失（患者A除外）,Oxnard GR, et al, Clin Cancer Res.2014 Mar 15;20(6):1698-705.,血浆T790突变的出现早于临床进展,ASPIRATION研究RECIST PD后继续服用厄洛替尼，可以额外获得3.1个月的PFS,JAMA Oncol. 2016;2(3):305-312,早期检测到血浆T790M突变会改变临床实践吗？,筛选入组：1.IV期肺腺癌；2.年龄18-75；3.PS 0-2 ；4. 外周血cf-DNA中EGFR经ddPCR确定为突变型；5. 提供组织标本；6. 有可测量病灶。,收集外周血cf-DNA*（ddPCR法）,收集组织标本*（ARMS法）,EGFR M+,EGFR突变检测,吉非替尼 250mg/天,每2个月收集外周血标本直至PD*,PD,外周血cf-DNA基因检测（ARMS法）,回顾性,前瞻性,收集外周血标本*，及组织标本*,*为必须性，*为可选择性,BENEFIT研究设计,APPLE研究设计,Remon J, et al. Clin Lung Cancer. 2017 Mar 1. pii: S1525-7304(17)30048-7.,研究结果可初步回答：分子进展时更换奥希替尼治疗能否获得更多获益,出现时间,尚待证明,T790M耐药检测的时机,T790M检测的送检标本？,不同标本的获取方式和优缺点,Pirker R et al. J Thorac Oncol 2010;5:17061713; Savic S et al. Br J Cancer 2008; 98:154160; Rekhtman N et al. J Thorac Oncol 2011;6:451458; Tanaka T et al. Cancer Sci 2007;98:246252;,组织活检 （肿瘤蜡片）,过往的检测金标准,2. 细胞学标本 （恶性胸水）,样本品质和 肿瘤细胞含量可能比 组织样本较低,3. 血液标本（ctDNA),-,当无法获取组织或细胞学样本时，作为有效补充,DNA 片段/ 假阴性较多， 需要高敏感度机器,+,+,+,-,-,+,-,-,侵入性,每个病人都适用,动态检测,对于组织和胸水都取不到的患者，血液样本是一个很好的补充,血检EGFR阳性和组织EGFR阳性患者TKI治疗生存相似,Wang J, et al. J Thorac Oncol.2017 May,AURA3：血液标本和组织标本均可检测出T790M阳性,血浆 T790M阳性奥希替尼 (n=116)ORR 77% (95% CI 68, 84),主要发现：血浆检测阳性的患者疗效和组织血检阳性的患者类似,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,血检T790M阳性和组织T790M阳性患者奥希替尼治疗PFS相似,Tick marks indicate censored data. PFS is defined as time from randomisation until date of objective disease progression or death. Progression included deaths in the absence of RECIST progression. Osimertinib administered 80 mg orally once daily. Platinum-pemetrexed group treatment consisted of: pemetrexed 500 mg/m2 + carboplatin AUC5 or cisplatin 75 mg/m2 Q3W for up to 6 cycles + optional maintenance pemetrexed for patients whose disease had not progressed after 4 cycles of platinum-pemetrexed. RECIST v1.1 assessments performed every 6 weeks until objective disease progression.*PFS adjusted for ethnicity. All patients were selected using a tumour tissue test for EGFR T790M (by cobas EGFR Mutation Test) from a biopsy after disease progression prior to study entry; Response did not require confirmation per RECIST v1.1.Wu YL, et al. IASLC 2016. Abstract ID 4733.,组织 T790M-阳性 (ITT)*,血检T790M阳性,No. at riskOsimertinib,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,Months,279140,24093,16244,8817,507,131,00,Osimertinib (n=279)Platinum-pemetrexed (n=140),No. at riskOsimertinibPlatinum-pemetrexed,Platinum-pemetrexed,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,3,6,9,12,15,18,11656,9539,6313,355,202,51,00,Months,Osimertinib (n=116)Platinum-pemetrexed (n=56),Probability of progression-free survival,Probability of progression-free survival,AURA3:,组织和血液相互补充,Jenkins S et al., J Thorac Oncol. 2017 Apr 17. pii: S1556-0864(17)30280-0. doi: 10.1016,目前EGFR检测共识,目前EGFR检测(敏感与耐药)共识：组织优先，血液补充,非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识制订专家组. 中华医学杂志 2015; 95(46):3721-3726.,血液优先？,血液优先可以节约30%组织,Wang J, et al. J Thorac Oncol.2017 May,ddPCR,EGFRm negitive = 116,EGFRm positive = 64,T790M检测的送检标本？,EGFR检测先进技术的跨平台比较,从参加AURA试验(NCT01802632；探索AZD9291治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC的安全性和疗效)的受试者中收集血浆样本。上一次EGFR-TKI治疗后出现临床进展、AZD9291给药前收集血浆样本。,Thress KS, et al. Lung Cancer. 2015 Dec;90(3):509-15.,基因突变检测方法：基因序列覆盖度与灵敏度,Source: internal training source,血液ctDNA检测技术的比较与选择,ctDNA绝对量及相对量均直接影响检测结果,ctDNA检测需要较为敏感的方法,Normanno N, et al. Oncotarget. 2017 Feb