非小细胞肺癌疾病知识

非小细胞肺癌的基础知识和治疗策略,内容提要,流行病学分型临床表现诊断和分期治疗策略,肺癌的发病率,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.,发病率指每 100,000中的发病人数。,男/女54.8/ 8.1男/女75.9/10.3男/女39.3/11.2男/女47.6/16.1男/女34.7/13.4男/女12.9/2.6男/女29.1/7.7男/女69.6/32.9男/女19.3/7.9男/女55.1/7.6,东欧,日本,澳洲,中国,北非,南非,中美洲,西欧,北美,温带南美,癌症致死率,部位 死亡人数 5-年生存率肺癌 154,90015%结肠癌 48,100 61%乳腺癌 40,000 86%前列腺癌30,200 96%胰腺癌 29,700 4%,148,000,Jemal et al; CA Cancer J Clin 2002;52:23-47,Disease Overview/Cancer,-Lung cancer is the leading incidence in China, 396,368 new case per year.-There are huge unmet needs for physicians and pts to seek new agents as the highest mortality.,Incidence The number of new cases of a specific disease (per year) Mortality The number of deaths of a specific disease (per year),Millions,ONI Vol 11; No. 6, 2002,肺癌的死亡率在不断上升！,主动,吸烟,被动,烟量、年限、开始年龄 戒烟时间 纸烟比雪茄、烟斗高,50%,18岁以前关系密切,肺癌的致病因素,肺癌的致病因素,空气污染 被动吸烟，烹调油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子 石棉，无机砷化合物，氡，铬及某些化合物，煤烟电离辐射 自然界，医疗仪器产生的不同射线饮食与营养 维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素 原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,慢支炎等,肺癌的分型,按部位分:中央型周围型按生物学特征分:小细胞肺癌: (15-20%)非小细胞肺癌: (80-85%)鳞癌 腺癌 大细胞癌,小细胞肺癌(SCLC )占肺癌1/5,恶性度高发病年龄轻（4050岁）多位于肺门附近的大支气管生长快，侵袭力强转移早对放疗和化疗较敏感,非小细胞肺癌(NSCLC)鳞状细胞癌腺癌（支气管肺泡癌）大细胞肺癌鳞腺癌 (腺癌混杂亚型)依不同组织学类型，表现不同对放化疗敏感性较差,肺癌的分型,肺癌的主要组织学类型的发生率,* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,30%鳞状细胞癌,18%小细胞肺癌,40%腺癌,15%大细胞癌,Adapted from Rosenow and Carr.,NSCLC 的 主 要 组 织 类 型,肺癌的临床表现,临床表现与部位，大小， 类型，发展的阶段，有无并发症有关肺癌四大症状：原发肿瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等肿瘤局部扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征，上肿疼痛等癌肿远处转移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等肺外表现,肺癌的诊断,影像学检查： 胸部X线检查，胸部CT检查； PET；磁共振（MRI），支气管造影 组织细胞学检查： 痰脱落细胞检查 活组织检查 颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检 经气管镜肺活检 CT导向下，行经皮肺穿刺活检 胸腔积液者：胸水癌细胞，胸膜活检 胸腔镜，纵隔镜，开胸探查,Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,体检 X光胸片CT扫描(胸部，上腹部)气管镜SGOT, AST, CA,怀疑纵隔播散 经气管镜针抽吸活检 纵隔镜 Video辅助的胸腔镜,“正常纵隔”,中央型肿瘤,外周型肿瘤,纵隔镜&胸廓切开术,(纵隔镜?)&胸廓切开术,NSCLC 疾 病 扩 散 程 度 的 评 估,2002版AJCC非小细胞肺癌的分期,原发肿瘤（T）T0：没有原发肿瘤的证据 T1：最大径3cm，局限于肺和脏层胸膜内，未累及主支气管；或局限于气管壁T2：以下任何情况：最大直径3cm；累及主支气管，但肿瘤距离隆突2cm；累及脏层 胸膜；肺段或肺叶不张或阻塞性肺炎T3：以下情况之一：累及胸壁或横膈或纵隔胸膜，或主支气管（距隆突2cm，但未及隆突），或心包；全肺不张或阻塞性肺炎T4：以下脏器受侵：心脏，大血管，食管，气管，纵隔，隆突，或椎体。胸腔积液或 心包积液中发现癌细胞淋巴结转移（N）N0：无区域淋巴结转移。N1：同侧支气管或肺门淋巴结转移。N2：同侧纵隔和/隆突下淋巴结转移。N3：对侧纵隔和/或对侧肺门，和/或同侧或对侧前斜角肌或锁骨上区淋巴结转移。远处转移（M）M0 无远处转移。M1 有远处转移.,肺解剖结构,肺解剖结构,肺解剖结构,肺解剖结构 肺泡,NSCLC 的临 床 分 期 (Stage I),NSCLC 的 临 床 分 期 (Stage II),NSCLC 的临 床 分 期 (Stage IIIa),NSCLC 的 临 床 分 期 (Stage IIIb),任何肿瘤, N3, M0 T4, 任一淋巴结阳性, M0,斜角肌锁骨上淋巴结,肿瘤 (任何大小)侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、脊椎椎体 或气管隆突，或肿瘤伴恶性胸腔渗液,任何肿瘤,任一淋巴结阳性,T4,N3: 对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结阳性,NSCLC 的临 床 分 期 (Stage IV),任何肿瘤，任一淋巴结阳性，M1,Mountain CF. Chest. 1997;111:1710-1717.,M1:远处转移,脑引流淋巴结心包肺胸膜肝脏肾上腺皮肤骨骼,淋巴结被累及顺序：,首先随后,从上肺叶从中肺叶从下肺叶,扩散途径：,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,扩 散 至 淋 巴 结 的 途 径 和 顺 序,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,脑引流淋巴结心包肺胸膜肝脏肾上腺皮肤骨骼,局 部 和 远 处 扩 散,31%III期,38%IV期,24%I期,7%II期,Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.,NSCLC诊断时的临床分期,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,早期 (I, II, 可手术切除的Stage III)肿瘤大小有/无淋巴结转移组织学亚型晚期 (不可手术的Stage III 和IV)治疗前分期一般状况体重减轻性别血清乳酸脱氢酶转移部位,NSCLC 的 预 后 因 素,分期 治疗方法 5年生存率,I T1-2N0 手术60-70 II T1-2N1 手术40-55% T3N0IIIA T3N1 手术25% T1-3N2 手术 化疗/手术 10-15% 化疗/放疗IIIB T1-4N3 化疗/放疗10-20% T4(恶性胸水) 化疗10% IV M1 化疗/生物靶向治疗 支持治疗 5%,非小细胞肺癌的分期及治疗方法,早期 NSCLC的治疗,早期 NSCLC的治疗,可切除的NSCLC: I IIIA期 约占NSCLC的30 治疗策略: 手术为主 IA 期 外科手术 IB-IIIA 期 外科切除 + 辅助化疗 或 新辅助化疗 + / - 放疗 术后放疗仅在不完全切除的的患者中进行 I,II期患者如果不适合手术，应行根治性放疗,为什么要进行辅助化疗？NSCLC根治术后复发率和复发方式,可切除的早期 NSCLC,疾病复发限制了外科手术的治愈率。 主要的复发方式为远处转移 。 只有小部分患者为局部复发。提示： 影响生存的主要因素为隐藏的微小转移灶的存在。 PET在常规检查认为可手术的患者中发现1114存在远处转移。 48的根治术后的I,II期患者，免疫组化技术发现骨髓内存在微转移 灶，这部分患者的生存期下降。,NSCLC的辅助化疗BMJ 311:899,1995,临床荟萃分析：52个随机研究，共9387例手术 VS. 手术+化疗含铂方案死亡危险减少13%5年生存率增加5% (P=0.08)结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著。,NSCLC的辅助化疗: IALT 期随机临床研究,随机化,化疗组 (935人),对照组(932人),方案设计,N Engl J Med 2004;350:351-360,NSCLC的辅助化疗 : IALT 期随机临床研究,N Engl J Med 2004;350:351-360,SurvivalHR0.86 0.76-0.98, P0.03,Disease Free SurvivalHR0.83 0.74-0.94, P surg. CT + surg. surg. I, II,有意义 IIIA无统计学意义 MS 和 5 YS MS 和 5 YS MS 和 3 YS,许多研究显示新辅助化疗对肺癌病人有积极意义,Roth,Rosell,Depierre,Roth, Lung Cancer 1998; Rosell, J. of Medicine 1994; Depierre, ASCO 2001,手术 vs. 新辅助化疗+手术,手术不可切除的局部晚期NSCLC,关于手术不可切除的局部晚期NSCLC,定义：手术不可以切除的局部晚期肺癌 （部分IIIa和IIIb病人）部分IIIa(N2)病人: 巨块、多站淋巴结IIIb病人：T4,AnyNN3, AnyT,手术不可切除的局部晚期NSCLC病人综合治疗的背景资料：约占 NSCLC的2030传统治疗是局部放射治疗平均中位生存期 = 8-10月平均3年生存率 = 10%,局部晚期NSCLC治疗进展,局部晚期NSCLC的多手段治疗的总体结果*,*= SWOG9504 *=combined average all drugs,局部晚期NSCLC治疗进展,化疗+放射治疗放射治疗RT+CT(序贯) RT alone -BMJ 1995RT+CT(同步) RT alone -WCLC 2003化疗+放射治疗RT+CT(同步) RT+CT(序贯)同步放化有更高的急性或延迟局部放射毒性(例如肺和食道毒性) 同期化、放疗可作为标准治疗 同步放化化疗可能进一步提高疗效，但需进一步证实,局部晚期NSCLC治疗进展,晚期非小细胞肺癌的治疗,1年生存率:30-35%2年生存率:10-15%,预后较差: 中位生存期 810 个月,晚期NSCLC治疗现状: 以化疗为基础 生物靶向治疗崭露头角,晚期非小细胞肺癌,晚期非小细胞肺癌的一线治疗,Big Lung TrialStephens at al. Proc ASCO 2002, 21:1161,III/IV 期NSCLC,随机分组,最佳支持治疗,以铂类为基础的化疗,Big Lung Trial: 确定以顺铂为基础的联合化疗治疗晚期NSCLC的价值（支持治疗方案）,Big Lung Trial: 确定以顺铂为基础的联合化疗治疗晚期NSCLC的价值,常用于NSCLC的化疗药物-90 年代前后,90 以前 90以后 铂类(顺铂卡铂) 铂类(顺铂=卡铂) 依托泊甙,替尼泊甙 紫杉醇,多西紫杉醇 长春花碱,长春地辛 长春瑞宾 异环磷酰胺 吉西它滨 丝裂霉素 CPT-11,铂类和新一代的细胞毒药物联合已经成为晚期NSCLC化疗的一线方案,治疗NSCLC 的各种化疗方案的比较,一年生存率,支持治疗,含顺铂的联合化疗,新药单药,顺铂+诺维本/泰素/健择卡铂+ 泰素,NSCLC的1线化疗方案的选择,随机临床试验已经确立了以下基于铂类 的第3代化疗方案在晚期NSCLC治疗中的标准一线方案的地位 卡铂 + 紫杉醇 顺铂 + 健择 顺铂 + 多西紫杉醇 顺铂 + 长春瑞滨 。,但是,NSCLC的1线化疗方案的选择,1Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:928 2Kelly K et al. ASCO 1999, Abstract 1777,3. Comella P. et al. Clin Lung Cancer. 2000, 1: 202-74. Scagllotti GV. et al. J Clin Oncol. 2002, 20, 4265-915. Alberola V. et al. ASCO 2001, Abstract 1229,1,2,3,4,5,NSCLC的一线化疗疗效难以进一步提高,一线化疗的疗效碰到了天花板：RR 1747%1-年生存率 3143%中位生存期 7.411.5 月(TTP 3.3 4.5月）没有一个方案优于其它方案毒副作用显著很多患者 (例如老年，PS不佳的 患者）不适于化疗 需要更为有效的治疗策略,1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053 2Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:928,化疗生物靶向治疗 vs 化疗,化疗生物靶向药物1线治疗晚期NSCLC,*Carboplatin/paclitaxel.Cisplatin/gemcitabine.,3736,3532.133.5,50.249.744.8,307309,PKC: 蛋白激酶C,化疗生物靶向药物1线治疗晚期NSCLC,ECOG 4599 ：Avastin治疗非鳞NSCLC的III期临床研究,(PC)Paclitaxel 200 mg/m2Carboplatin AUC = 6(q 3 weeks) x 6 cycles,(PCB)PC x 6 cycles+ Bevacizumab (15mg/kg q 3 wks) to PD,Eligibility:非鳞 NSCLC无咯血史无 CNS 转移,主要研究终点 : 总生存期,ECOG 4599结果: Avastin显著延长患者生存,1.00.80.60.40.20,061218243036,Probability,12月,24月,PCPCB,43.7%16.9%51.9%22.1%,HR = 0.77 (0.65, 0.93); p=0.007,Time (月),Sandler A, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):2s (Abstract LBA4),10.2,12.5,ORR:10% vs 27.2% P0.0001,非小细胞肺癌二线治疗,非小细胞二线治疗,几乎所有一线化疗缓解的患者最终均出现疾病进展。 一线化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的治疗最佳支持治疗(中位生存：4.55月)化疗缓解率均为10%,TAX317：多西紫杉醇 vs. 最佳支持治疗2线治疗晚期NSCLC的III期临床研究结果,Shepherd et al. JCO 18,2095,2000,DOC 75 BSCMS7.5 月4.6 月1yr-S37%12%,Log rank: p=0.01,多西紫杉醇（75 mg/m2 ）ORR：5.5%,TAX 320:多西紫杉醇 vs.长春瑞滨 / 异环磷酰氨 2线治疗晚期NSCLC的III期临床研究结果,p=0.13*(chi-square test; p=0.025),Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:235462,Cumulative probability,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,Survival time (months),0,3,6,9,12,15,18,21,多西紫杉醇100mg/m2,多西紫杉醇75mg/m2,长春瑞滨 / 异环磷酰胺,19%,32%,p=0.58*,21%,1-year survival,*Log-rank test,N = 125,N = 125,N = 123,培美曲赛 vs. 多西紫杉醇, 2线治疗NSCLC的III期研究结果,HR 0.99 95% CI of HR (0.82, 1.20),MST 8.3 月1-yr OS: 29.7%,MST 7.9 月1-yr OS: 29.7%,ITT = intent to treatMST = median survival time,缓解率 9.1% vs. 8.8%中位无疾病进展期2.9 月 vs. 2.9 月,Hanna N et al. J Clin Oncol 2005,ID : 59,Version:,Content Owner:,Modified by: ; Date:,培美曲塞 vs 多西紫杉醇, 2线治疗 NSCLC的III期研究毒副反应 (% 病人数),化疗: 临床获益和耐受性/QoL之间的平衡？,严重毒副反应骨髓抑制神经毒性QoL的改善有限不方便给药途径 预处理,临床获益,化疗的缺点,肿瘤控制延长生存,Health-related quality of life,HRQOL作为一种新的医学评价技术，全面评价疾病及治疗对病人造成的生理、心理和社会生活等方面的影响,New evaluation technology physiology psychology social life,肿瘤患者的生活质量问卷,EORTC （欧洲癌症研究与治疗组织）核心模块QLQ-C30 (测量5个功能性，3个症状性，总体健康和生活质量评分）特异性模块 （针对不同肿瘤）：肺癌QLQ