治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用

治疗药物监测 ( TDM ) 在临床用药方面的应用,四川大学华西医院实验医学科临床药理研究室梁茂植2006年6月,内容提要,一 治疗药物监测的任务,对象和特点二 临床药代动力学与治疗药物监测的关系三 影响体液药物浓度的因素及与治疗药物 监测的关系四 血药浓度测定种类 五 血药浓度的临床应用六 治疗药物监测与临床给药方案个体化七 治疗药物监测的应用,临床合理用药,一 治疗药物监测的任务,对象和特点,（一）治疗药物监测的内涵 治疗药物监测 ( therapeutic drug monitoring , TDM ) 是近20年在治疗医学领域内崛起的一门新的边缘学科, 其目的是通过测定血液（体液）中药物的浓度, 利用药代动力学的原理和计算机手段, 使临床给药方案个体化, 以提高疗效, 避免或减少毒副反应, 同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。,（二）治疗药物监测的三个方面,50年代末 （比色法、分光光度法） 灵敏度低 特异性差60年代末 （气相色谱法） 灵敏度提高 定性与定量70年代中期 （酶免与放免法） 简单快速 自动化分析80年代 （高效液相色谱法） 取代一般GC法 （毛细管GC，GC-MS） 特异性 灵敏度 （荧光偏振免疫，FPIA） “立等可取”的检验项目,1分析技术的发展是开展治疗药物监测的先决条件： TDM的创始人之一Dr.Pippenger(1982)曾深刻指出：“我相信历史将证明药理学的最大进展之一是发明了分析体液中药物浓度的方法。”,2.药代动力学是开展治疗药物监测的理论基础,血药浓度随着药物的吸收、分布、 代谢和排泄的变化而变化，而治疗药物监测只能通过有限次数的特定时间的血药浓度测定实施，必需依靠临床药动学； 群体药代动力学参数与合理的个体化给药方案密切相关；,3.临床医学在开展治疗药物监测工作中应起主导作用,临床药代动力学与血药浓度监测虽然是TDM的两个重要组成部分，但不能孤立于通过经验丰富的临床医师实施的临床实践 ；临床医师必须具备临床药代动力学和药效学的知识，才能比较娴熟地将治疗药物监测结果应用于临床实践。 将准确可靠的血药浓度监测结果，临床药理学家的专业指导，基于患者的生理、病理状况及个体对药物反应的临床实践这三者有机地结合起来，治疗药物监测才具有生命力。,(三)治疗药物监测的任务和对象,1治疗药物监测的核心是给药方案个体化：1）药物代谢的种属差异；2）药物代谢的个体差异：性别、年龄、生理、 病理、遗传、环境；3）药物代谢的种属差异和个体差异决定给药方案必须个体化；,4）列入治疗药物监测药物的一般原则,1药物有效血药浓度范围狭窄，血药浓度稍高则出现毒副作用，稍低则无效，如地高辛，奎尼丁等。2药物剂量小、毒性大，如地高辛、利多卡因等。3药物体内过程个体差异大，不易估计给药后的血药浓度，并且难于通过剂量来控制，如苯妥英等。,4胃肠道疾病影响药物的吸收，肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏疾病影响药物的排泄，在上述病理状态下要监测血药浓度。5病人接受多种药物治疗而有中毒危险时，要监测血药浓度。6一些药物的毒、副作用表现和某些疾病本身的症状相似，如地高辛。,列入治疗药物监测药物的一般原则,7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。8.常规剂量下出现严重毒性反应；诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供法律依据时，需要监测血药浓度。,列入治疗药物监测药物的一般原则,2. 诊断和处理药物过量中毒,1）明确诊断，筛选中毒药物；2）判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；3）药物过量时的临床药理学研究。,3了解病人是否遵医嘱用药 提高用药依从性,1）血药浓度在有效浓度范围内但疗效不佳；2）血药浓度低但尿药（或代谢物）浓度高；3）血液和尿液中药物浓度都低；4）血液和尿液中未检出被监测药物。,（四） 治疗药物监测的特点,1. 血药浓度用于调整剂量, 实现个体化给药方案;2. 只测一次血药浓度,不测药物经时变化浓度;3. 测定方法要求快速，简便, 准确.,二 临床药代动力学 与治疗药物监测的关系,治疗药物监测主要是对药代动力学过程的监测 从医生处方到药物发挥治疗作用或产生不良反应要经过四个过程:药剂过程 ( Pharmaceutical Process ): 药物剂型和给药途径;药代动力学过程 ( Pharmacokinetic Process ): 吸收, 分布, 代谢, 排泄;药效学过程 ( Pharmacodynamic Process ): 作用部位的药理作用; 治疗作用过程 ( Therapeutic Process ): 药物作用, 治疗作用;,TDM通过测定血药浓度对药物治疗进行监测, 实质上主要是对药代动力学过程和一部分药剂过程的监测, 并不能对药效过程和治疗过程进行监测, 所以治疗药物监测亦称为药代动力学或血药浓度监测 ( Graham-Smith, Aronson, 1984 ).,（一）与血药浓度密切相关的 药代动力学参数,1药-时曲线（Drug Concentration-Time Curve） 以时间为横坐标，以药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量等）为纵坐标绘制的曲线，称为药-时曲线。,口服给药后的血浆药-时曲线,2药-时曲线下面积（Area under concentration-time curve, AUC）,代表单次给药后机体对药物的吸收总量，反映药物的吸收程度。一般通过统计矩积分法或药代动力学参数公式法求算药-时曲线下面积。,3峰值血药浓度（Maxium of drug concentration, Cmax）,血管外给药后血浆最高药物浓度。Cmax常用于阐述血药浓度水平与毒性反应之间的关系。,4达峰浓度的时间（Time for maxium of drug concentration, Tmax）,血管外给药时，达到最大血药浓度时的时间。Tmax常用于判断血管外给药后机体对药物吸收的快慢。,5生物利用度（Bioavailability）,是药物吸收速度与程度的一种量度。不同的药物制剂或相同的药物制剂即使所含主药的量相等，也并不能保证机体对该药的吸收速率和吸收量相等，因而造成治疗效果的差异。通过比较两种制剂的药-时曲线（即生物利用度），并对其AUC、Cmax和Tmax进行统计学分析，判断两种制剂被机体利用是否生物等效。,生物利用度的计算方法,1、绝对生物利用度（Bioavailability）: AUC0-（血管外） 绝对生物利用度 = 100 % AUC0-（I. V.）2、相对生物利用度（Bioequivalence）: AUC0-（样） 相对生物利用度 = 100 % AUC0-（标）,6表现分布容积（Apparent volumn of distribution, Vd）,表现分布容积是t 时体内药物总量与血药浓度的比值Vd= ，意为体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间。Vd用于推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量。,7半衰期（Half-life, t1/2）,药物的消除半衰期（t1/2ke或t1/2）是指药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间。半衰期是判断药物在体内残留量的重要药动学参数。当体内药物经过3.32个、6.64个、9.96个生物半衰期时，药物在体内消除分别为总量的90%、99%和99.9%。,8稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration, Css）,当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时，血药浓度可维持在一定水平内上下波动，该波动范围定义为稳态血药浓度。有一个稳态峰值血药浓度（Css, max）和谷值血药浓度（Css, min）。稳态血药浓度常用于判断治疗药物监测时的采血样时间以及毒副反应和疗效。,静脉和口服多剂量给药达到稳态血药浓度的药-时曲线,（二）决定血药浓度的药动学参数,1.吸收速率常数 Ka 的改变, 可以引起血药浓度改变: Ka 增大, 血药浓度峰值也增大, 而峰时却缩短; 反之依然.2.吸收分数 F 的改变也影响血药浓度: 血药浓度随着 F 的增加而升高. F 值与药物剂型及其质量有关, 口服时与饮食、服药时间有关.,3.血药浓度将随消除速率常数 K 的增大而下降， K 的减小而生高。多剂量服药达稳态浓度时, K 值减小, 稳态浓度的波动范围就越小。4.表观分布容积 V 对血药浓度的影响是反比关系: V 增大, 血药浓度下降; V 减小, 血药浓度生高。5.消除半衰期 t1/2 是影响血药浓度的重要参数, 它与消除速率常数有关: t1/2 = 0.693 / K.,血药浓度由上述各主要药动学参数决定, 凡影响药动学参数时, 必将影响血药浓度,决定血药浓度的药动学参数,三 影响体液药物浓度的因素及与治疗药物监测的关系,（一）. 血药浓度与药理作用强度：R + D = RD - E1RD量越多，药物作用越强。2影响RD形成的因素： 药物在受体周围的浓度； 单位容积内受体的数量； 受体与药物间的亲和性。3受体周围药物的浓度取决于血药浓度： 血药浓度 药理作用强度相关； 血药浓度-时间曲线 药物在体内的作用规律。,（二）药物体内过程及影响血药浓度的因素,内 因 外 因 生理 病理 遗传 环境 药物 化学物质 时辰 D药物剂型吸收、分布、代谢 血药浓度受体药理作用 R（总数、亲和力） 排泄 A B C D,A 生物利用度（Bioavailability）: 主要研究生物体对药物的利用程度。 B 药代动力学( Pharmacokinetics): 主要研究药物体内过程对药理作用强度的影响。 C 治疗药物监测( Therapeutic Drug Monitoring, TDM): 主要研究血药浓度与临床疗效、 安全性的关系。 D 药效动力学( Pharmacodynamics): 主要研究受体对药理作用强度的影响。,1.生物利用度,1）剂型，理化性质，辅料，制剂工艺都将影响生物利用度，进而影响 F 及 K， 影响血药浓度的变化。2）化学上等价并不等于生物学上等价。,2.生理因素: 包括年龄,性别,妊娠等.,1）年龄：生理机能的发育，成熟，衰老对药物处置的影响。2）性别： 男性对药物的清除比女性要快。3）妊娠：孕期生理上的变化，将影响药代动力学的各个环节。如，妊娠期间体内的雌激素和黄体酮大量增加，黄体酮能诱导肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，使药酶增加；又如，孕期肾脏血流量增加，肾小球滤过率增加50%，主要经肾脏消除的药物被较快地清除。,3.病理因素,胃肠道疾病影响药物的吸收；肝脏疾患影响药物的代谢；肾脏疾患影响药物的排泄；此外，心功能不全，甲状腺疾病都可能影响肌体对药物的处置。,4.遗传因素,1）不同种族或同种族不同个体之间体内药物代谢酶活性存在先天差异，影响代谢药物的能力，从而影响血药浓度和临床疗效，代谢快者称为快代谢型(extensive metabolizer, EM )，代谢慢者称为慢代谢型( poor metabolizer, PM )，即呈现代谢的多态性.2）目前已发现体内代谢具多态性的主要为乙酰化代谢和氧化代谢这两类药物。,5.环境因素,如昼夜变化的影响；季节变化的影响；职业接触 ( 如重金属, 杀虫剂, 有机溶剂, 其他影响肝肾功能的物质 )等的影响。,6.药物间相互作用,1.和血浆蛋白结合率高的药物容易在血浆蛋白结合位点上取代其他药物，如阿斯匹林、 保泰松等。2.能诱导药酶 ( 酶促, enzyme induction ) 的药物会加快其他药物生物转化的速率，如苯妥英、苯巴比妥、利福平等。3.能抑制药酶（酶抑，enzyme inhibition）的药物会使其他药物的代谢速率减慢，血药浓度升高，如灭滴灵、甲腈咪胍、氯霉素、保泰松等。4.某些药物能通过影响肾脏功能而改变其他药物的清除率，如利尿剂等。,其他因素,吸烟；饮酒；饮食；饥饿；应急状态等。,四 血药浓度测定种类,游离型和结合型药物总浓度的测定 游离型药物浓度的测定 药物活性代谢物的测定 对映体药物的测定 内源性活性化合物的测定,五 血药浓度的临床应用,（一）根据血药浓度选择适当的药物 若有多种药物可供临床治疗选择时，就可以根据血药浓度监测的结果与临床疗效的相关性，选择安全性和有效性最佳的药物用于临床治疗。 （抗癫痫药物）,（二）根据血药浓度选择适当的 给药途径,静脉给药途径和血管外给药途径的药动学差异；血管外给药途径的药物首过效应；,（三）根据血药浓度指导选择 药物剂量,以群体药代动力学参数设计临床给药方案，给药后监测血药浓度，可用于计算个体药代动力学参数，再用一定的公式计算调整的给药剂量，这个过程是治疗药物监测在个体化给药方案设计中应用的一个重要方面。 血药浓度是目前间接反映大多数药物药理作用的理想指标，通过血药浓度指导选择药物剂量，往往易于达到期望的临床治疗目标。,（四）根据血药浓度的半衰期确定 给药次数,1超快速消除类药物（t 1/21h） 每日可多次应用； 2快速消除类药物（t1/2=1-4h） 每日多次应用； 3中速消除类药物（t1/2=4-8h） 拟采用（3-4）次d-1的给药方案；4慢速消除类药物（t1/2=8-12h）拟采用（2-3）次d-1给药方案； 5超慢速消除类药物（t1/224h） 此类药物可采用1次d-1或数日1次服药的方案； 6非线性动力学类药物 最好在血药浓度监测下调整给药方案；7消除半衰期和抗菌药物后效应（PAE）与临床给药间隔； 8通过消除半衰期估计体内药物浓度的变化；,六 治疗药物监测与临床给药方案个体化,（一）给药方案个体化1 定义 根据不同患者的生理、病理情况，调整适合的剂量，使用药更安全有效.1）通过监测病人的疗效和毒副反应来调整剂量或给药间隔; 如, 凝血酶原时间调整华法令剂量.2）通过治疗药物监测来调整剂量或给药间隔.,2 给药方案个体化的步骤,3 如何通过血药浓度监测实现给药方案个体化,（1） 正确数据的获得:1) 测定方法的特异性，灵敏度和准确度要达到规定的水平;2) 及时测定, 及时出报告, 使有关血药浓度信息具有最大的利用价值;3) 掌握正确的采样时间和采样方法:多剂服药达稳态 ( 超过 5 个半衰期以上 ) 后采血;口服给药在消除相取样, 血浆药物浓度可以反映 作用部位的药物浓度;评价疗效测谷值血药浓度, 评价毒性测峰值血药浓度;,4） 关于采样时间的几个问题, 为什么要达到稳态血药浓度后取样？ 当药物的吸收速率与消除速率达到平衡时（既达到稳态血药浓度），观察血药浓度是否落在治疗窗范围内才有临床指导意义（过早增加或减少剂量都会造成不良影响）。 为什么达到稳态血药浓度后还需间隔一定时间取样？ 峰值：观察波动范围是否超过TC； 谷值：观察波动范围是否低于MEC（更能反映治疗效果）。 为什么要给予负荷剂量后测定峰值？ 负荷剂量的给予可使浓度尽快落入治疗窗（适合于急症）；测定峰值是防止浓度过高。,静脉和口服多剂量给药达到稳态血药浓度的药-时曲线,（2）对测定数据作出正确的解释和判断,1）给药途径;2）剂型: 普通剂型, 速溶剂型, 缓释剂型;3）病人医从性;4）采血样时间;5）患者生理和病理因素对药物处置的影响;6）食物或合并用药的影响:影响吸收;药物从血浆蛋白结合部位被置换出来;影响药物的消除;7）药物测定结果的可靠性;,（3） 给药方案的调整,经验式调整（稳态一点法 ）: 目标血药浓度 现剂量 调整的剂量 = 实测稳态血药浓度使用本公式的条件：（1）血药浓度与剂量之间成线性依赖关系。（2）采血必须在达到稳态血药浓度后进行，通常在 下次给药前测定稳态谷浓度。（3）此方法较适合对于体内转运呈一级动力学过程的药物。,七 治疗药物监测的应用,用于治疗药物监测的仪器,TDxAxSYAMImxVIVAHPLC（HPLC/MS),Ciclosporin Methodology,监测药物的种类,免疫抑制剂（CsA, FK506, MPA?）治疗性药物（抗癫痫药物，抗哮喘药物，心血管药物，氨基糖苷类抗菌药物等）毒品及成瘾性药物（阿片类等）代谢类物质（叶酸，Vit B12等）,目前参照的是国外的治疗窗浓度,术后一月内 15-20ng/ml术后2一3月内 10-15ng/ml术后4月以后 5-10ng/ml维持,临床药理研究室监测结果,2003年7月12月：281例次0.8），但三种仪器测定结果统计分析具有显著性差异（p0.001）。HPLC仪测定结果无代谢物或相似物的干扰，具有高度的特异性。同一全血样品采用HPLC测定结果较VIVA和AXsym均低，VIVA测定结果亦较AXsym低，此结果与文献报道相符。鉴于三种方法对CsA全血浓度测定结果的差异性，实验室在采用不同仪器测定CsA全血浓度时，应采用同种仪器的参考值指导临床合理用药。,药物浓度监测项目 环孢霉素全血浓度(HPLC) 肾上腺素血浆浓度(HPLC) CsA全血浓度（FPIA法） 去甲肾上腺素血浆浓度(HPLC) 普乐可复血清浓度（FPIA法） 5-羟色胺血浆浓度(HPLC) 多巴胺血浆浓度(HPLC) 叶酸血清浓度 (AxSYM) 维生素B12血清浓度(AxSYM) 胰岛素血清浓度(HPLC) 卡马西平血清浓度（FPIA法） 氨基酸血浆浓度(HPLC) 苯巴比妥血清浓度（FPIA法） 酒精血清浓度(AxSYM) 苯妥英血清浓度（FPIA法） 可卡因血清浓度（FPIA法） 丙戊酸血清浓度（FPIA法） 鸦片类药物血清浓度（FPIA法） 地高辛血清浓度（FPIA法） 大麻类药物血清浓度（FPIA法） 普鲁卡因酰胺血清浓度（FPIA法） 巴比妥类药物血清浓度（FPIA法） 奎尼丁血清浓度（FPIA法） 苯二氮卓类药物血清浓度（FPIA法） 茶碱血清浓度（FPIA法） 三环抗抑郁药物血清浓度（FPIA法） 庆大霉素血